某院地高辛血药浓度监测及其影响因素分析

黄景慧，赵 妍，杨志晖，袁海龙，张利利

(空军特色医学中心药剂科，北京 100142)

地高辛为治疗心力衰竭的经典药物，其通过抑制衰竭心肌细胞膜的钠钾ATP酶，促进钠钙交换，加强心肌收缩力；通过降低神经内分泌系统活性，发挥治疗心力衰竭的有益作用[1]。对于心力衰竭伴心房颤动的患者，地高辛可以降低其窦房结自律性，减慢心室率，改善心力衰竭患者的临床症状和运动耐量[2]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]中指出，对于应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI，如沙库巴曲缬沙坦钠)、β受体阻断剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状的射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者，推荐使用地高辛治疗(Ⅱa，B)。《2021年ESC急慢性心衰诊断与治疗指南》[4]指南也提示，对于已使用ACEI(或ARNI)、β受体阻断剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，仍有症状的窦性心律患者，可以考虑使用地高辛，以降低全因或心力衰竭住院的风险(Ⅱb，B)。推荐的地高辛口服日剂量为0.125～0.25 mg，其治疗窗较窄，治疗剂量接近中毒剂量[5]。因此，应监测地高辛血药浓度(serum digoxin concentration，SDC)，其有效治疗范围为0.50～1.75 ng/mL，效果最大且毒性最小的最佳有效治疗范围为0.8～1.75 ng/mL[6-7]。SDC受多种因素影响，如年龄、给药剂量、肾功能、电解质(血钾)水平及联合用药等[8-9]。本研究收集了我院SDC监测值，分析SDC的影响因素，为临床药师协助医师预防和治疗地高辛中毒、调整用药剂量提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集整理2019年1月至2021年10月我院规律服药并进行SDC监测的住院患者资料。通过查阅电子病历，对地高辛的临床使用情况进行回顾性统计分析，包括科室分布、用药剂量、性别、年龄、肾功能、血钾水平以及联合用药等。

1.2 SDC检测方法

以连续服用地高辛>7 d的患者为调查对象，在患者下一次服药前抽取静脉血2～3 mL，样本静置于干燥管中待测。送检样本由我院药剂科血药浓度监测室进行测定。按照实验室药品血药浓度标准操作程序，利用荧光偏振免疫法严格进行样品浓度测定[10]。试剂盒标准曲线质量浓度范围为0.3～5.0 ng/mL。低质控范围为0.75 ng/mL(0.50～0.95 ng/mL)；中质控范围为1.50 ng/mL(1.30～1.75 ng/mL)；高质控范围为3.50 ng/mL(3.15～3.85 ng/mL)。灵敏度为0.2 ng/mL，SDC有效治疗范围为0.50～1.75 ng/mL[7]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 监测SDC患者的科室分布

本研究共纳入418例监测SDC的住院患者，覆盖17个科室，见表1。患者的平均SDC为(1.22±0.98) ng/mL。其中，171例患者(占40.91%)的SDC在正常范围内，200例患者(占47.85%)的SDC<0.50 ng/mL，47例患者(占11.24%)的SDC>1.75 ng/mL；中毒报告16例(占3.83%)。SDC监测值<0.50 ng/mL患者的科室分布见表2；SDC监测值>1.75 ng/mL患者的科室分布见表3。

表1 监测SDC患者的科室分布(n=418)Tab 1 Distribution of department with SDC monitoring(n=418)

表2 SDC监测值<0.50 ng/mL患者的科室分布(n=200)Tab 2 Distribution of department with SDC monitoring value <0.50 ng/mL(n=200)

表3 SDC监测值>1.75 ng/mL患者的科室分布(n=47)Tab 3 Distribution of department with SDC monitoring value >1.75 ng/mL(n=47)

2.2 监测SDC患者的性别分布

418例患者中，男性患者264例(占63.16%)，平均SDC为(1.01±0.87) ng/mL；女性患者154例(占36.84%)，平均SDC为(1.36±1.18) ng/mL；女性患者的平均SDC明显高于男性患者，差异有统计学意义(P=0.031<0.05)。

2.3 监测SDC患者的年龄分布

将418例患者的年龄分为<60、60～<75、75～<90和≥90岁4个阶段，不同年龄段患者SDC监测值分布见表4。75～<90岁的使用地高辛的患者明显多于其他年龄段，而<60、≥90岁的使用地高辛的患者较少；平均SDC随着年龄的增加而升高，不同年龄段患者平均SDC的差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 不同年龄段患者SDC监测值分布(n=418)Tab 4 Distribution of SDC monitoring in patients of different ages(n=418)

2.4 监测SDC患者的用药剂量分布

418例患者服用地高辛的日剂量为0.062 5～0.25 mg。主要包括3种给药方式：0.062 5 mg，1日1次，共84例(占20.10%)，平均SDC为(1.02±0.88) ng/mL；0.125 mg，1日1次，共292例(占69.86%)，平均SDC为(1.24±0.97) ng/mL；0.25 mg，1日1次，共42例(占10.05%)，平均SDC为(1.34±1.39) ng/mL。随着给药剂量增加，平均SDC未见明显升高，不同给药方式患者平均SDC的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 监测SDC患者的肾功能情况

根据肌酐清除率(CrCl)，将418例服用地高辛的患者分为肾功能正常组(CrCl>80 mL/min，63例，占15.07%)、轻中度肾功能不全组(CrCl为30～80 mL/min，287例，占68.66%)和重度肾功能不全组(CrCl<30 mL/min，68例，占16.27%)，其平均SDC分别为(0.74±0.97)、(1.36±0.34)和(1.99±0.82) ng/mL。提示随着CrCl逐渐降低，地高辛谷浓度平均值有升高趋势；与肾功能正常组患者比较，重度肾功能不全组的平均SDC明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)；肾功能正常组与轻中度肾功能不全组患者的平均SDC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 监测SDC患者的血钾水平

根据血清钾离子浓度，将418例患者分为低钾组(血清钾离子浓度<3.5 mmol/L，25例，占5.98%)、正常组(血清钾离子浓度为3.5～5.5 mmol/L，389例，占93.06%)和高钾组(血清钾离子浓度>5.5 mmol/L，4例，占0.96%)，其平均SDC分别为(1.06±0.71)、(1.25±1.02)和(0.88±1.06) ng/mL。虽然高钾组和低钾组患者的平均SDC均低于正常组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.7 患者联合用药情况

本研究中，住院患者合并多种疾病，其用药方案相对复杂，与地高辛联合应用的药物情况见表5。将292例服用地高辛日剂量为0.125 mg的患者作为研究对象，分析住院期间胺碘酮、奥美拉唑、硝酸甘油、排钾利尿药、辛伐他汀和大环内酯类抗菌药物与地高辛联合应用时对地高辛SDC的影响。结果显示，联合应用大环内酯类抗菌药物患者的平均SDC明显高于未联合应用大环内酯类抗菌药物的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；联合应用胺碘酮、奥美拉唑、硝酸甘油、排钾利尿药和辛伐他汀的患者，其平均SDC较未联合应用上述药物的患者有升高趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表5 与地高辛联合应用的药物情况Tab 5 Drugs used in combination with digoxin

表6 联合用药与未联合用药患者的SDC监测值比较(n=292)Tab 6 Comparison of SDC monitoring between patients with and without drug combination(n=292)

3 讨论

本研究统计结果显示：(1)我院使用地高辛并监测SDC的患者中，仅40.91%的患者SDC监测值在有效治疗窗内，47.85%的患者SDC低于最低有效治疗浓度(0.50 ng/mL)，提示全院临床用药剂量较为保守。(2)地高辛在我院心血管内科病区的使用率最高，SDC<0.50 ng/mL的患者所占比例最大。SDC<0.50 ng/mL时，地高辛不完全起效[11]。因此，医务人员应更密切关注地高辛在心血管内科、重症医学科及干部病房的使用，适当调整用药剂量，提高临床疗效。

对SDC的影响因素进行分析，结果提示：(1)使用地高辛的女性患者平均SDC明显高于男性患者，可能原因为地高辛不被体内的脂肪组织所摄取，而女性的脂肪组织含量较男性更高，故女性患者体内游离的地高辛药物浓度更高[5]。在使用相同剂量的地高辛时，女性患者比男性患者更容易发生洋地黄中毒，因此，临床需关注患者性别差异对SDC的影响。(2)有文献报道，随着患者年龄的增加，CrCl会逐渐降低，SDC会逐渐升高[9,12]。本次统计结果也提示，年龄为SDC影响因素，与文献报道结果一致。(3)CrCl(<30 mL/min)对SDC的影响较为明显[8]。肝肾脏器的病变，导致CrCl降低，地高辛的半衰期延长，容易发生药物蓄积以致中毒[13]。(4)电解质会影响地高辛在体内的血药浓度及疗效，特别是使用噻嗪类利尿剂造成低钾血症，容易引起地高辛中毒[9,14]。本研究统计结果显示，血清钾离子浓度对SDC并无显著影响，可能与患者住院期间口服补钾制剂并定期监测血钾水平有关。维持正常的电解质水平可减少地高辛的中毒反应[15]。临床药师需要重点关注。

进一步对使用地高辛患者的联合用药情况进行分析，发现患者联合应用大环内酯类抗菌药物时SDC检测值明显升高。可能由于地高辛为P糖蛋白的底物，大环内酯类抗菌药物为P糖蛋白抑制剂，后者可抑制地高辛的转运，减少地高辛在小肠的吸收及在肾脏的排泄，导致地高辛血浆浓度升高[1,7,16-17]。也有文献报道，大环内酯类抗菌药物改变了肠道菌群，肠道内迟缓真杆菌受到抑制，地高辛转化减少而在肠道内吸收增加，从而引起中毒[18-19]。

综上所述，本研究通过对我院住院患者的SDC进行分析，考察患者性别、年龄、用药剂量、肾功能、血钾水平及联合用药对SDC的影响。与国内既往的SDC监测文献比较，本研究在考察全院SDC影响因素的基础上，重点关注了SDC>1.75 ng/mL人群和联合用药规律及影响因素，为临床特别是地高辛用量较大的科室调整地高辛用药剂量提供了参考，也为我院心血管内科、重症医学科和干部病房等科室临床药师协助医师开展合理用药工作、实现个体化用药提供了数据支持。