沙库巴曲缬沙坦对比肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂治疗心力衰竭合并肾功能不全疗效的系统评价

李鎛江，李倩倩，胡 祥，潘红霞，董建华，鲍永强，傅一星，肖友文#

(1.乐山市人民医院肾病内科，四川 乐山 614000； 2.成都市妇女儿童中心医院儿童呼吸内科，成都 610031)

心力衰竭是各种心脏疾病的终末和严重阶段，其在35～79岁居民中的发病率为0.86%[1]。心力衰竭患者的院内死亡率为2.8%[2]。心力衰竭已成为危害人类健康的全球性公共卫生问题。肾功能不全作为其常见并发症，不仅对心力衰竭的发生发展起着重要作用，而且具有更高的死亡风险[3]。沙库巴曲缬沙坦是目前针对心力衰竭及高血压的新型治疗药物[4]。国内外多项临床研究结果显示，该药可有效治疗心力衰竭，且优于传统药物肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻滞剂[5]。但是，该药对心力衰竭合并肾功能不全患者是否仍然存在优势，现有的证据有限。因此，本研究通过检索、筛选相关数据库中的现有文献，利用Meta分析方法比较沙库巴曲缬沙坦与RAAS阻滞剂在心力衰竭合并肾功能不全患者中的疗效，为拓宽沙库巴曲缬沙坦的临床价值提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外公开发表的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：心力衰竭合并肾功能不全的患者，病程、种族和国籍不限。

1.1.3 干预措施：研究组采用沙库巴曲缬沙坦治疗，对照组采用RAAS阻滞剂治疗。

1.1.4 结局指标：心力衰竭治疗有效率；肾小球滤过率(GFR)；氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)；左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)以及左心室舒张末期内径(LVEDD)。

1.1.5 排除标准：非中英文文献；不能获取全文、不能提取或转换数据的文献；重复发表的文献；动物实验、Meta分析、综述、系统评价及会议摘要。

1.2 文献检索策略

查询相关的英文电子数据库PubMed、Embase、Web of Science和the Cochrane Library，以及中文电子数据库中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、维普数据库(VIP)和万方数据库，搜集沙库巴曲缬沙坦(研究组)对比RASS阻滞剂(对照组)治疗心力衰竭合并肾功能不全的相关文献，检索时限均为各数据库创立至2021年5月28日。采取自由词与主题词交互补充的检索方式，对不同数据库分别进行单独检索。涉及的中文检索术语包括“心力衰竭”“心衰”“肾功能不全”“肾衰竭”“肾损害”“慢性肾脏病”“沙库巴曲缬沙坦”“诺欣妥”“血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂”“随机对照试验”和“随机”等，英文检索术语包括“heart failure”“renal insufficiency”“kidney failure”“renal injury”“chronic kidney disease”“sacubitril-valsartan”“Entresto”“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”“LCZ696”“randomized controlled trial”和“randomized”等。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由2名评价员独立筛选及评价文献，如存在分歧，首先通过讨论决定是否纳入，如仍不能解决，则请第三方协助判断。提取每篇文献的第一作者及分别年份、病例数、干预措施、疗程和结局指标。采用Cochrane手册推荐的偏倚风险衡量工具对每篇纳入文献从随机序列生成、分配序列隐藏、对研究人员和受试者采用盲法、对结果评估者采用盲法、结局数据不完整、倾向性汇报研究结局和其他层面的偏倚源等7个方面进行质量评价，做出“未知风险”“高风险”和“低风险”的判别。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入文献的异质性采用I2检验进行分析，如无异质性(P>0.1，I2<50%)，选用固定效应模型；如存在异质性(P<0.1，I2≥50%)，选用随机效应模型，并采用亚组分析或敏感性分析查找异质性的可能原因。相对危险度(RR)和均数差(MD)分别用于表示二分类变量和连续变量，Meta分析结果以效应量及其95%CI表示，P<0.05为差异具有统计学意义。发表偏倚通过漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

基于在8个电子数据库中的初步检索，共获得225篇相关文献。根据纳入与排除标准，最终确定8篇RCT文献用于Meta分析，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

共纳入8篇文献[6-13]，包括3 575例患者，其中研究组患者1 748例，对照组患者1 827例；疗程为3～44个月，见表1。纳入的8篇文献均无选择性报告研究结局，结局指标均完整；5篇文献[6-9,13]描述了具体的随机序列生成方法；2篇文献[6-7]描述了分配序列隐藏及采取了盲法，见图2—3。

图2 纳入文献的总体偏倚风险图Fig 2 Diagram of general risk of bias of included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 对心力衰竭治疗有效率的影响：3篇文献[9-11]报告了两组患者用药后的心力衰竭治疗有效率，各研究间无异质性(P=0.90，I2=0%)，选用固定效应模型。汇总结果显示，研究组患者的心力衰竭治疗有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.16，95%CI=1.07～1.26，P=0.000 2)，见图4。

2.3.2 对GFR水平的影响：8篇文献[6-13]均报告了两组患者用药前后的GFR水平变化情况，各研究间存在异质性(P=0.05，I2=51%)，选用随机效应模型。汇总结果显示，研究组患者GFR水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=3.09，95%CI=1.46～4.73，P=0.000 2)，见图5。考虑到不同研究之间患者肾功能存在差异，可能是导致异质性的原因，故在亚组分析时依据GFR平均值分为2个亚组。其中，研究组和对照组患者的GFR平均值均≥60 mL/(min·1.73 m2)的有4篇[7,9-11]，均<60 mL/(min·1.73 m2)的有4篇[6,8,12-13]。结果显示，GFR平均值均≥60 mL/(min·1.73 m2)亚组中，各研究间无异质性(P=0.26，I2=25%)，研究组患者GFR水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=5.10，95%CI=1.64～8.55，P=0.004)；GFR平均值均<60 mL/(min·1.73 m2)亚组中，各研究间存在异质性(P=0.06，I2=59%)，研究组患者GFR水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=2.41，95%CI=0.51～4.31，P=0.01)，见图5。

图3 纳入文献的个体偏倚风险图Fig 3 Diagram of individual risk of bias of included literature

图4 研究组与对照组患者心力衰竭治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of treatment effective rate of heart failure between research group and control group

图5 研究组与对照组患者GFR水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of GFR levels between research group and control group

2.3.3 对NT-proBNP水平的影响：6篇文献[7-11,13]报告了两组患者用药前后NT-proBNP水平变化情况，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=99%)，选用随机效应模型。汇总结果显示，研究组患者NT-proBNP水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=-309.93，95%CI=-556.77～-63.10，P=0.01)，见图6。考虑到不同研究之间对照组干预措施存在差异，可能是导致异质性的原因，故在亚组分析时依据对照组干预措施分为3个亚组。其中，对照组干预措施为缬沙坦的有3篇[7,10,13]，贝那普利有2篇[8,11]，依那普利有1篇[9]。结果显示，缬沙坦亚组(P=0.90，I2=0%)和贝那普利亚组(P=0.76，I2=0%)各研究间均无异质性，研究组患者NT-proBNP水平改善程度均显著优于对照组，差异均有统计学意义(缬沙坦亚组：MD=-52.11，95%CI=-67.72～-36.49，P<0.000 01；贝那普利亚组：MD=-444.22，95%CI=-482.86～-405.57，P<0.000 01)，见图6。

图6 研究组与对照组患者NT-proBNP水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of NT-proBNP levels between research group and control group

2.3.4 对LVEF水平的影响：6篇文献[8-13]报告了两组患者用药前后LVEF水平变化情况，各研究间无异质性(P=0.34，I2=11%)，选用固定效应模型。汇总结果显示，研究组患者LVEF水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=4.51，95%CI=3.69～5.34，P<0.000 01)，见图7。

图7 研究组与对照组患者LVEF水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of LVEF levels between research group and control group

2.3.5 对LVESD水平的影响：3篇文献[8,10,13]报告了两组患者用药前后LVESD水平变化情况，各研究间无异质性(P=0.51，I2=0%)，选用固定效应模型。汇总结果显示，研究组患者LVESD水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=-4.75，95%CI=-5.63～-3.86，P<0.000 01)，见图8。

图8 研究组与对照组患者LVESD水平比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of LVESD levels between research group and control group

2.3.6 对LVEDD水平的影响：6篇文献[8-13]报告了两组患者用药前后LVEDD水平变化情况，各研究间存在异质性(P=0.009，I2=67%)，选用随机效应模型。汇总结果显示，研究组患者LVEDD水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=-5.02，95%CI=-6.32～-3.72，P<0.000 01)，见图9。通过每次移除1项研究，并重新分析剩余研究，对LVEDD的合并效应量进行敏感性分析，发现董采杰[12]的研究对异质性影响较大，去除该研究后，剩余5项研究间无异质性，选用固定效应模型。结果显示，研究组患者LVEDD水平改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=-5.51，95%CI=-6.27～-4.74，P<0.000 01)，见图10。

图9 研究组与对照组患者LVEDD水平比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of LVEDD levels between research group and control group

图10 研究组与对照组患者LVEDD水平比较的敏感性分析森林图Fig 10 Sensitivity analysis of comparison of LVEDD levels between research group and control group

2.4 发表偏倚分析

以GFR为指标绘制漏斗图，结果显示，散点分布不均，左右不对称，提示纳入文献存在发表偏倚的可能，见图11。

图11 GFR水平的漏斗图Fig 11 Funnel plot of GFR levels

3 讨论

心力衰竭时，心功能受损致心输出量减少，继发肾血流和灌注梯度降低，加剧肾血流动力学改变，以及交感神经系统和RASS激活，是发生肾损害的病理生理基础[14]。因此，若患者合并肾功能不全，及时纠正心力衰竭尤为重要。心力衰竭的传统治疗药物包括RAAS阻滞剂、利尿剂和洋地黄类药物等，但仍有部分患者疗效欠佳。沙库巴曲缬沙坦于2017年7月在国内上市，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[15]推荐将其用于心力衰竭的治疗。张亚玲等[16]以96例慢性左心衰竭合并肾功能不全的患者作为研究对象，结果显示，沙库巴曲缬沙坦可有效改善患者的心肾功能，扩展了该药对心力衰竭以外的肾功能方面的保护作用，但目前仍缺乏充足的证据支持该结论。因此，本研究采用Meta分析方法，检索目前可获取的已发表的RCT文献，进行疗效方面的总结，探讨沙库巴曲缬沙坦对比RAAS阻滞剂在心力衰竭合并肾功能不全患者中的治疗优势。

RAAS过度活化介导的心脏重构是心力衰竭发生发展的关键机制，而利钠肽系统具有利钠利尿、舒张血管、拮抗心肌纤维化及心肌肥大等生物学特性，对心力衰竭起着重要的代偿作用[17-18]。脑啡肽酶是体内广泛分布的一种膜结合型金属肽酶，因其能降解β淀粉样蛋白和利钠肽，其已被确定为阿尔茨海默病和心力衰竭的潜在治疗靶点[19]。沙库巴曲缬沙坦属于血管紧张素受体阻断剂与脑啡肽酶抑制剂前体药物组合的复方制剂，具有2个作用靶点，一方面，缬沙坦阻断RAAS；另一方面，沙库巴曲代谢为活性产物LBQ657，抑制脑啡肽酶活性，因而能够在负向调控RAAS的同时正向调控利钠肽系统[20]。相对于RAAS阻滞剂，沙库巴曲缬沙坦能更有效改善心力衰竭患者的心功能，降低住院率及死亡风险[21-23]。本次Meta分析结果显示，沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并肾功能不全患者的心力衰竭治疗有效率仍然显著优于RAAS阻滞剂。在临床指标方面，NT-proBNP和LVEF对于心力衰竭的诊断、严重度判定及预后评估均有着重要的临床参考价值，是评价心功能常用且有效的生物学标志物[24]。LVESD、LVEDD可用于评价心脏结构，是反映心室重构的生物学标志物。结合本次Meta分析结果，沙库巴曲缬沙坦对上述临床指标水平的改善程度均显著优于RAAS阻滞剂，进一步说明其疗效更佳。另外，本次研究纳入了对GFR的对比分析，该指标可客观评价肾小球的滤过能力，是反映肾功能的生物学标志物。相对于RAAS阻滞剂对出球小动脉的扩张强度大于入球小动脉，沙库巴曲缬沙坦对出入球小动脉的扩张程度相对平衡，对肾血流和肾小球灌注量的影响较小，故理论上其对肾脏的保护作用优于RAAS阻滞剂。结合本次Meta分析结果，沙库巴曲缬沙坦对GFR水平的改善程度显著优于RAAS阻滞剂，提示其肾脏保护作用更强。

本次Meta分析的局限性主要有以下3个方面：(1)纳入的部分中文文献虽然提及随机，但是并未详细阐述随机序列的生成方法，以及在分配序列隐藏、盲法等方面无明确描述。(2)纳入的中文文献样本量小、疗程短。(3)肾脏相关的结局指标(尿素、肌酐、尿酸和胱抑素C等)较少，仅有2篇中文文献提供了部分数据，因此未进行相应的Meta分析。

综上所述，与RAAS阻滞剂相比，沙库巴曲缬沙坦可显著改善心力衰竭合并肾功能不全患者的心力衰竭症状，有效改善GFR、NT-proBNP、LVEF、LVESD和LVEDD水平，提示其心肾保护作用可能优于RAAS阻滞剂。但由于受纳入文献的数量和质量的限制，上述结论仍需更多高质量、长疗程、大样本的RCT进一步验证。