水飞蓟宾胶囊治疗肝炎有效性的系统评价Δ

郑子恢，高 峰，赵紫楠，潘慧杰，郭思瑞，张亚同，金鹏飞#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京100730； 2.中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处，北京 100017； 3.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

肝炎指由多种因素导致的肝功能降低及肝细胞凋亡，急性肝炎一般病程不超过180 d，当急性丙型肝炎、急性乙型肝炎病程超过6个月后则演变成为慢性肝炎[1-3]。《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)》[4]中着重阐述了中医中药治疗肝炎的优势地位。水飞蓟宾胶囊主要成分为水飞蓟宾磷脂复合物，对急慢性肝炎均有很好的治疗效果。目前，多项临床试验研究了水飞蓟宾胶囊治疗急慢性肝炎的有效性。本研究对水飞蓟宾胶囊治疗急慢性肝炎的疗效进行系统评价，为临床医务人员合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：诊断为肝炎的患者，符合《病毒性肝炎防治方案》[5]的相关标准。排除同时患有严重的肝、肺、心等疾病者；排除同时患有神经系统疾病者；排除处于哺乳期、妊娠期的患者；排除自身免疫性肝病者；排除对研究药物不耐受者。

1.1.3 干预措施：研究组的治疗方案为单独使用水飞蓟宾胶囊，对照组为除水飞蓟宾胶囊外的其他方案，用法与用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定，主要包括总有效率、纳差缓解率、乏力缓解率、腹胀缓解率、肝区不适缓解率、丙氨酸转氨酶(ALT)水平和天冬氨酸转氨酶(AST)水平。疗效判定标准，显效为临床症状消失或明显改善，ALT和AST水平恢复正常；好转为临床症状有所改善，ALT和AST水平较治疗前降低>50%；无效为临床症状无改善，ALT和AST水平未达到上述标准；总有效率=显效率+好转率。

1.1.5 排除标准：无法提取有效数据的文献；重复文献；动物实验。

1.2 文献检索方法

检索Embase、中国知网(CNKI)、PubMed、万方数据库、the Cochrane Library和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为建库至2022年2月，对录用的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Silybin”“Hepatitis”和“RCT”。中文检索词为“水飞蓟宾”“肝炎”和“随机对照”。

1.3 文献资料的选取

由2名作者独立完成资料筛选、提取并核对。如有不同意见，与第3名研究者讨论研究后决定。提取文献的基本信息、基线指标、治疗措施、偏倚风险的因素和结局指标[6]。

1.4 质量评价

由2名作者依照Cochrane Handbook的风险评估，对文献进行质量审查[7]。当遇到不同见解时，与第3名作者探讨研究再做决定。

1.5 统计学方法

运用RevMan 5.3软件对数据进行分析。计量资料和计数资料采用均数差(MD)和比值比(OR)为效应指标[6]。通过I2和χ2衡量异质性，当I2≤50%、P≥0.1时，说明同质性良好，应用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%、P<0.1时，说明有异质性，应用随机效应模型进行Meta分析[6]。通过漏斗图发现发表偏倚。

2 结果

2.1 文献选取流程及结果

在数据库中共检索到676篇RCT文献，经过去重、复筛，最终选取6篇RCT文献，见图1。

图1 文献选取流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 文献基本特征及偏倚风险评估结果

最终纳入6项RCT，包括450例患者，研究组、对照组分别为250、200例。纳入文献的基本特征见表1。所收录的6篇文献的研究方法均按随机原则设计，部分文献未标明分配隐藏及是否双盲，见图2。

图2 纳入研究的质量评价风险偏倚图Fig 2 Risk bias diagram of quality assessment of involved studies

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：4项研究[8,10,12-13]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的总有效率，包括276例患者。各研究间同质性良好(P=0.11>0.1，I2=50%)，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组方案治疗肝炎的总有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 1)，见图3。

图3 总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rates

2.3.2 纳差缓解率：4项研究[8-11]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的纳差缓解率，包括267例患者。各研究间存在异质性(P<0.1，I2=74%)，当排除朱跃科等[8]的研究后，剩余研究间同质性良好(P=0.47，I2=0%)，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者在纳差缓解率方面显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 01)，见图4。

图4 纳差缓解率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of remission rates of poor appetite

2.3.3 乏力缓解率：4项研究[8-11]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的乏力缓解率，包括267例患者。各研究间同质性良好(P=0.42，I2=0%)，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者在乏力缓解率方面显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 1)，见图5。

图5 乏力缓解率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of remission rates of fatigue

2.3.4 肝区不适缓解率：4项研究[8-11]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的肝区不适缓解率，包括267例患者。各研究间存在异质性(P<0.1，I2=78%)，当排除朱跃科等[8]的研究后，剩余研究间同质性良好(P=0.13，I2=50%)，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者在肝区不适缓解率方面显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 01)，见图6。

图6 肝区不适缓解率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of remission rates of liver discomfort

2.3.5 ALT水平：4项研究[8-9,11-12]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的ALT水平，包括318例患者。各研究间存在异质性(P<0.1，I2=80%)，应用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组方案降低肝炎患者ALT水平的效果优于对照组，差异具有统计学意义(P=0.01)，见图7。

图7 ALT水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of ALT levels

2.3.6 AST水平：4项研究[8-9,11-12]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的AST水平，包括318例患者。各研究间存在异质性(P<0.1，I2=82%)，当排除谢志军等[9]的研究后，剩余研究间同质性良好(P=0.43，I2=0%)，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组方案降低肝炎患者AST水平的效果显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.000 1)，见图8。

图8 AST水平比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of AST levels

2.4 发表偏倚分析

纳入的4项研究[8,10,12-13]报告了水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的总有效率，针对总有效率情况制作漏斗图，图形左右基本对称，提示基本无发表偏倚，见图9。

图9 总有效率分析的漏斗图Fig 9 Funnel plot of total effective rates

3 讨论

在肝炎患者中，>90%的患者在3个月内可痊愈，属于急性肝炎，但有<10%的患者会转变为慢性迁延性肝炎或慢性活动性肝炎。丙型肝炎、乙型肝炎最易演变为慢性肝炎，5%～10%的成人感染乙型肝炎病毒、50%的成人感染丙型肝炎病毒后会转变为慢性肝炎[14-15]。

水飞蓟宾胶囊由活性成分水飞蓟宾和磷脂酰胆碱组成，后者的加入能有效提高水飞蓟宾的亲水性，使其在体内的吸收和利用率大幅提升[16-17]。研究结果显示，水飞蓟宾对CCl4、D-氨基半乳糖及大剂量对乙酰氨基酚所致小鼠AST及ALT水平升高具有明显的抑制作用[18]。同时，水飞蓟宾可有效稳定肝细胞膜，防止或减轻肝细胞损伤，提升受损肝细胞的修复，还具有抗肝纤维化和免疫调节等作用，是世界上认可的疗效确实的肝损伤修复药[19-22]。

本次Meta分析共纳入6项RCT，包括390例患者，研究组、对照组分别为218、172例。分析结果显示，水飞蓟宾胶囊可以显著提高总有效率，有效改善肝炎患者的纳差、腹胀、乏力和肝区不适等症状，并可以有效降低ALT和AST水平，与对照方案比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。安全性方面，本次纳入的文献均未提及相关数据，但均提及两组患者未发现严重不良反应。

本次Meta分析过程中，并未查询到国外相关水飞蓟宾胶囊治疗肝炎的RCT研究。目前，欧美国家仍将干扰素和核苷类似物作为主要的药物治疗手段，该类药物疗效确实，但安全性较差，而国内使用中医中药治疗肝炎已相当普及。上述现象可能与欧美国家使用中医中药治疗肝炎还不够了解有关。

对上述结局指标进行敏感性分析发现，对于总有效率、乏力缓解率及ALT水平，当去除其中某1项研究后，Meta分析结果相对稳固，均在95%CI区间内；对于纳差缓解率、肝区不适缓解率及AST水平，当去除某1项研究后，Meta分析结果变化较大，分析模型发生变化，因此，对于上述3项指标的分析结果应慎重对待。

综上所述，现有证据表明，水飞蓟宾胶囊治疗肝炎可以明显改善症状，提高疗效，降低生化指标水平，安全有效。然而，由于所选取的文献数量偏少，并且质量一般，病例数较少，可能会影响本次分析的可靠性，分析结果还需谨慎对待。因此，希望今后有更多的研究者对上述结论进行更高质量的研究。