超声心动图多模态技术在动态监测肿瘤化疗心脏毒性中的应用效果观察

贾娟 于慧娟 黄蕾 焦方杰 浮志坤

450016 郑州市第七人民医院超声影像科(贾娟、于慧娟、黄蕾、焦方杰)，心血管科(浮志坤)

化疗所致心脏毒性指的是化疗对心肌细胞的损伤致心脏或循环系统功能障碍[1]。蒽环类药物主要通过引起心肌细胞脂质过氧化、氧化应激、凋亡和坏死以及干扰其自我保护而引起心功能不全和心力衰竭[2]。常规超声心动图以其操作简单、经济等优势被广泛应用于心功能评价。然而，由于常规超声心动图依赖于特定的几何假设，无法准确检测局部心功能损伤[3]。近年来研究发现，基于心脏的三维斑点追踪技术(three-dimensional speckle tracking，3D-STI)、实时二维超声心动图(real-time two-dimensional echocardiography，RT-2DE)、超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)及组织多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)可以克服传统超声心动图的缺陷，更准确地评价心功能[4]。3D-STI是近年来发展起来的一种新型超声技术。其可以方便、无创、实时地获取三维空间的心肌扭转和应变参数，反复监测化疗药物对心脏的毒性，便于临床调整治疗方案[5]。RT-2DE能清晰、直观、实时地显示心脏的结构形态，克服了M型超声心动图的局限性，更适合于评价心肌收缩和心室功能[6]。CEUS定性定量指标与左室收缩功能相关，可用于定量评价心肌微循环功能[7]。TDI可以通过迅速获得心肌局部运动速度来评价心肌功能，受容积负荷和心室充盈压的影响较小。结合常规超声能更好地评价左室舒张功能[8]。目前，大量研究证实2D-STI能灵敏地检测化疗后左室收缩功能的减弱，但是很少有通过多种心脏超声手段综合研究评估化疗后是否存在心室收缩和舒张功能障碍，且优势特点还未有深入阐明和报道。本研究旨在采用2D-STI、RT-3DE、CEUS及TDI综合评价动态监测肿瘤化疗所致心脏毒性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2018年1月至2021年1月郑州市第七人民医院就诊的化疗患者38例(化疗组)。男性22例，女性16例；年龄38～60岁，平均年龄(51.22±10.17)岁。同期选择健康志愿者40例为对照组。其中男22例，女18岁；年龄40～60岁，平均年龄(50.19±12.06)岁

纳入标准：(1)为单一类型的原发性恶性肿瘤，且单纯以蒽环类药物作为化疗用药，同期未放疗或使用其他化疗药物；(2)心电图未见明显异常；(3)无高血压、糖尿病等基础疾病；(4)肝肾功能未见明显异常；(5)知情同意参与本研究。排除标准：(1)声像图质量较低；(2)重度瓣膜性心脏病；(3)病情不稳定；(4)严重呼吸困难以致无法屏气及合并心律失常；(5)不配合研究者。本研究符合医学伦理学要求。

1.2 方法

所有患者分别在化疗2、4、6周期后，应用多种方法分别检测心功能。(1)RT-2DE：患者采取平躺姿势。首先，采用常规胸骨旁左心室长轴切面同步连接心电图。M型超声测量房室大小和壁厚，双平面Simpson法测量左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，脉冲多普勒测量二尖瓣口频谱多普勒E、A峰；(2)TDI：使用ACUSON X150高端彩色多普勒超声诊断仪(上海寰熙医疗器械有限公司)探头频率为2～4 MHz。患者采用左卧位，常规检查心脏结构、左室舒张功能和每个瓣膜的血流动力学。测量参数：采用Teichhohz法测量LVEF和短轴缩短率(fractional shortening，FS)。左室舒张功能测定包括E/A、E峰减速时间(deceleration time，DT)；(3)3D-STI：采用GE Vivid E9心血管彩色多普勒超声诊断系统(上海灵增商贸有限公司)和4V～d容积探头采集心尖四腔心切面，进入4D全容积成像模式，帧频>心率×40%，确保完整清晰地显示左心室及其心内膜表面的所有轮廓，并存储连续三个心动周期的动态图像。离线使用四维自动左心室功能分析软件自动跟踪和追踪左心室心内外膜。如果与实际情况不一致，可手动调整描画。该软件自动生成左心室整体圆周应变(left ventricular global circumferential strain，LVGCS)、左心室整体径向应变( left ventricular global radial strain，LVGRS)、左心室整体纵向应变(left ventricular global longitudinal strain，LVGLS)、左心室扭转角度峰值(peak left ventricular torsion angle，LVPtw)和左心室扭矩(left ventricular torque，LVTor)。判断心室壁运动是否正常，标准是根据自动生成软件反映左心室心肌17段牛眼图的颜色变化。一旦发生≥ 两次“×”则除外。所有上述图像和测量值均由两位经验丰富的医生进行分析；(4)CEUS：采用GE Vivid E9心血管彩色多普勒超声诊断系统，与同步心电图相连，调整参数使图像显示最佳，增益60%左右，深度5 cm，机械指数1.2。胸骨旁左室长轴切面测量舒张末期左心室内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVED)和左心房的前后径(left atrial diameter，LAD)，M型超声测量LVEF和E/A。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组RT-2DE各参数比较

化疗组中，化疗2、4、6周期后三个周期比较，检测的LVEF、E峰、A峰的差异均无统计学意义(均为P>0.05)。与对照组比较，化疗组化疗6周期后检测的LVEF、E峰、A峰的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1、图1。

表1 两组的实时二维超声心动图各参数比较

2.2 两组TDI各参数比较

化疗组中，化疗2、4、6周期后三个周期比较，检测的LVEF、DT等的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，而FS、E/A、DT等的差异均存在统计学意义(均为P<0.05)。与对照组比较，化疗组化疗6周期后检测的LVEF、DT的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，而FS、E/A的差异均存在统计学意义(均为P<0.05)，见表2、图1。

表2 两组的组织多普勒成像各参数比较

2.3 两组3D-STI各参数比较

化疗组中，化疗2、4、6周期后三个周期比较，检测的LVEF、LVGRS的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，而LVGCS、LVGLS、LVPtw、LVTor的差异均存在统计学意义(均为P<0.05)。与对照组比较，化疗组化疗6周期后检测的LVEF、LVGRS的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，而LVGCS、LVGLS、LVPtw、LVTor的差异均存在统计学意义(均为P<0.05)，见表3、图1。

表3 两组的三维斑点追踪技术各参数比较

图1 采用三维斑点追踪技术(A)、实时二维超声心动图(B)、超声造影(C)及组织多普勒成像(D)分别检测心功能

2.4 两组CEUS各参数比较

化疗组中，化疗2、4、6周期后三个周期比较，检测的LVED、LAD、LVEF水平和间隔E/A<1比例的差异均存在统计学意义(均为P<0.05)。与对照组比较，化疗组化疗6周期后检测的LVED、LAD、LVEF水平和间隔E/A<1比例的差异均存在统计意义(均为P<0.05)，见表4、图1。

表4 两组的超声造影各参数比较

3 讨论

蒽环类药物引起的心脏毒性可分为两类：急性和慢性。急性发作的特点是短暂性心包炎、QT间期延长和急性心律失常。大多数患者在初次治疗时发现，并在治疗后两周内恢复，发病率低。慢性可发生在治疗开始至治疗结束后1年，或治疗结束后超过1年。其主要特征是心功能不可逆地减弱，可导致心功能进行性损害。少部分患者在晚期会出现严重心力衰竭甚至死亡[9]。因此，化疗引起的慢性心脏毒性起病隐匿，初期症状不明显，但晚期可发生严重心力衰竭。在出现明显心力衰竭之前准确检测化疗引起的心脏毒性是非常重要的[10]。近年来发展迅速的2D-STI、RT-2DE、CEUS及TDI能更准确地评价心室功能。本研究旨在探讨上述超声心动图对化疗所致心脏毒性的诊断价值[11]。

LVEF是评价化疗致心脏毒性的传统方法，但化疗早期心脏毒性为亚临床表现，且LVEF多处于正常值，常规超声心动图很难辨别。LVEF下降代表心肌功能储备耗竭[12]。本研究显示化疗组在化疗6个周期后的LVEF与基础状态比较无统计学差异(P>0.05)，说明LVEF无法检测化疗早期的心肌受损。TDI检查内容主要有胸骨旁左室长轴切面、心室短轴切面及心尖四腔等，可全面掌握心脏功能，TDI诊断可对患者早期心脏舒张功能进行监测，在测定心脏功能的同时，对其是否发生心脏舒张功能改变进行早期监测[13]。本研究结果显示：两组患者FS、E/A比较差异有经济学意义(均为P<0.05)， LVEF、DT指标无统计学差异(均为P>0.05)。提示TDI可有效诊断蒽环类药药物对肿瘤患者的心脏毒性。TDI监测不但能测定患者的心脏功能，而且可以监测患者早期心脏舒张功能改变。因此，TDI可有效诊断肿瘤患者的心脏毒性[14]。本研究，将3D-STI应用于肿瘤患者化疗可能产生的心脏毒性的评估中。获取的扭转和应变参数反映了左心室的扭转与形变情况，其中LVGLS、LVPtw、LVTor存在一定的临床应用价值。本研究结果显示，LVGCS、LVGLS随化疗时间延长呈下滑趋势(均为P<0.05)。其中LVGLS在不同化疗周期比较，均存在统计学差异(P<0.05)，提示化疗时间延长、药物剂量累积会引起左心室心肌形变能力降低，收缩力减弱、心肌毒性加重，与国内研究结果一致。

心肌收缩程度、肌纤维排列方式及运动平衡是左心室扭转的关键影响因素，而左心室扭转与心脏功能存在紧密的关系。因此，当化疗致心肌收缩功能减弱时，心肌形变能力降低，左心室扭转异常[15]，与本研究中LVPtw、LVTor降低的结果一致。心内外膜肌纤维运动不平衡性直接影响左心室扭转异常。如果化疗药物累积心内膜下，心内膜肌纤维运动最先受到影响，其扭转角度降低，进而左心室整体旋转角度绝对值降低[16]，阐释了本研究中LVPtw随化疗时间延长而就降低的原因。LVTor是由扭转角度与左心室长径相比得出，故可作为评估心肌损伤的指标。CEUS定量分析也显示化疗6周期后患者的心肌灌注异常。冠状动脉异常扭曲、直径过小、微血管受压、血管内皮细胞肿胀、炎症等均可引起冠状动脉血流速度变慢，CEUS灌注异常可早期反映化疗致心肌微血管病变。 因此，CEUS对化疗致心肌微血管病变的早期检测可为临床诊断和治疗化疗致心脏毒性提供新方法[17]。

本研究有一些局限性。为单中心研究，样本量小，随访时间短。综上所述，在接受蒽环类药物化疗肿瘤患者会导致心脏毒性，临床诊疗过程中采用2D-STI、CEUS及TDI能显著提高化疗后所致的心脏毒性的诊断效能，对指导临床具有重要意义。

利益冲突：无