1例肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑产生异常兴奋不良反应的病例分析

王怡,智俊娜，谈震

(南京医科大学附属老年医院/江苏省省级机关医院药学部，江苏 南京 210024)

侵袭性肺曲霉菌病是由曲霉菌侵入肺组织引起的深部真菌感染，临床症状多样，治疗过程漫长复杂死亡率很高。本文通过对1例使用伏立康唑致异常兴奋的老年肺曲霉菌感染患者进行分析，以药物特点为理论依据，结合患者病情，找出血药浓度偏高发生不良反应的原因，协助医师制定个性化的抗真菌治疗方案。

1 病例资料

患者，男性，73岁，身高170 cm，体重70 kg。患者近10年来反复出现咳嗽咳痰伴气喘现象，多在季节变化及着凉后出现，每次发作持续时间可达2～3个月，多次因为上述的不适反复住院治疗。经过抗感染、止咳、化痰处理，症状得到缓和。有2型糖尿病病史，未规范治疗；有“陈旧性脑梗死”病史，长期口服“阿司匹林肠溶片、盐酸氟桂利嗪胶囊、丹参片”相关药物；否认重大食物、药物过敏史及家族性遗传疾病史。

患者半月前着凉后出现咳嗽咳痰、气喘再发，咳黄色脓痰，活动后气促，无法平卧。于当地社区医院就诊，期间查胸部CT示右肺中叶局限性透亮度增高，两肺支气管呈囊状扩张改变，可见散在斑片影，左肺舌叶见条索影。经哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、多索茶碱解痉平喘等相关治疗，治疗1周后无明显改善。后行支气管镜检查，灌洗液培养提示曲霉菌生长。予头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星及氟康唑抗感染、氨溴索化痰、雾化辅助排痰、布地奈德福莫特罗粉吸入等相关治疗，患者症状改善不明显。遂转至本院进一步治疗，门诊以“慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期”收住院。病程中，患者饮食睡眠一般，二便正常， 双下肢不肿，体重未见明显变化。

入院诊断：①慢性阻塞性肺病急性加重期；②支气管扩张伴感染；③2型糖尿病；④陈旧性脑梗死。

2 治疗过程

患者入院后进一步完善相关检查：血细胞分析：白细胞计数:15.76×109L-1，血沉:88 mm·h-1超敏C反应蛋白:264 mg·L-1，血红蛋白:124 g·L-1，血小板计数:435×109L-1，中性粒细胞比率:80.2%，碱性磷酶:132 IU·L-1，γ-谷氨酰转肽酶:188 IU·L-1，游离胆红素：22.7 μmol·L-1,糖化血红蛋白：7.2%，白蛋白：31.6 g·L-1。排除禁忌后在局麻下行经支气管镜肺泡灌洗术，肺泡灌洗液GM试验5.068 μg·mL-1。医师给予患者低流量吸氧、注射用比阿培南(0.3 g,q8 h)联合注射用伏立康唑(首剂400 mg,q12 h;维持剂量200 mg,q12 h)抗感染、注射用多索茶碱(0.2 g,qd)解痉平喘、盐酸氨溴索氯化钠注射液(100 mL:30 mg,bid)化痰联合机械辅助排痰。5 d后，临床药师在查房时得到患者和医护人员的反馈，述患者这几天睡眠不佳，亢奋不已，行为乖张有大喊大叫的行为。临床药师清查了患者入院以来的用药,发现比阿培南、多索茶碱、伏立康唑都有可能引起精神方面的副作用，但是发生大喊大叫此类行为的报道不多。临床药师通过了解患者以往治疗史得知，患者身患COPD多年且多次入院治疗，既往使用过比阿培南和多索茶碱但未出现过类似的症状，同时又发现患者接受伏立康唑静脉治疗已超过3 d，但一直未进行血药浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)，且患者入院检查肝功能碱性磷酶高于正常值，γ-谷氨酰转肽酶是正常值3倍以上。所以考虑此次异常兴奋的不良反应和伏立康唑相关。于是建议医师及时行TDM以进行药物排除，次日监测结果回报伏立康唑血清药物浓度:7.82 μg·mL-1，超过血药浓度上限。临床药师鉴于患者高龄、肝功能异常且低蛋白血症并出现异常兴奋状态建议给予调整伏立康唑用量为100 mg,q12 h，医生采纳临床药师建议。经过系统治疗患者咳嗽气喘较前明显好转，无发热，且异常兴奋状态消失。又因伏立康唑口服制剂和注射剂生物利用度相仿，患者可出院进行口服序贯治疗。临床药师建议即使出院治疗也应定期检测血药浓度和复查肝功能，并及时联系医生确认治疗方案。出院后患者外院门诊监测回报伏立康唑血液浓度监测正常。

3 讨论与分析

3.1 相关性评价 此次伏立康唑产生异常兴奋的不良反应参照诺氏Naranjo′s评估量表评分为5分，伏立康唑与不良反应的因果关系为很可能相关(见表2)。

按照不良反应因果关系评价原则评价：伏立康唑与不良反应的出现有合理的时间关系；符合该药已知的不良反应类型；减量后，反应减轻并消失。关联性评价也为很可能。

图1 住院期间主要治疗药物和不良反应时间表

表1 伏立康唑引起异常兴奋的诺氏评估结果

3.2 伏立康唑血药浓度影响因素 根据《桑福德抗微生物治疗指南》[1]伏立康唑是侵袭性肺曲霉菌病的首选药物。伏立康唑说明书推荐剂量为：静脉滴注负荷剂量每12 h给药1次，1次6 mg·kg-1(适用于第1个24 h)，维持剂量(开始用药24 h后)每天给药2次，1次4 mg·kg-1。患者体重70 kg,初始用药方案中给予了首剂400 mg,q12 h,维持剂量为200 mg,q12 h的方案。根据指南，伏立康唑没有过量使用，但患者有躁动和失眠的异常症状，测得的伏立康唑浓度超出正常范围。结合本患者具体情况经分析，伏立康唑浓度过高可能有以下原因：

3.2.1 年龄 患者高龄且身患多种基础疾病。有研究表明，伏立康唑的初始血药Cmin(谷浓度)与年龄呈正相关，且伏立康唑的初始血药Cmin随着年龄组的增加而逐渐增加[2-3]。患者年龄的增加是伏立康唑血药浓度增加的一个重要预测因素。65岁以上患者伏立康唑血药浓度比年轻人高80%～90%。而肝脏P450酶功能也随着年龄的增长而减退，导致药物代谢减慢，消除时间延长，使体内药物浓度长期维持在较高水平[4]。

3.2.2 低蛋白血症 低蛋白血症指血清总蛋白60 g·L-1以下或者白蛋白35 g·L-1以下，临床上特别是老年人的重病感染患者最多，发生率能达到40%～50%[5]。患者总蛋白为59.7 g·L-1,白蛋白为31.6 g·L-1，符合低蛋白血症的诊断标准。血浆白蛋白(ALB)是血液中小分子物质的载体。药物进入人体后，部分与血浆白蛋白结合形成结合药物，其余药物作为游离药物存在于血浆中。游离型药物可透过人体生物屏障进入组织细胞而发挥药效。但在低蛋白血症患者中，ALB结合率低于正常值，影响药物的药代动力学和药效学。而且伏立康唑在人体内药物动力学呈非线性，低蛋白血症使血浆游离药物浓度明显增加，药物组织分布升高，同时药物不良反应发生的概率升高[6]。邵贝贝等[2]认为Alb的降低是伏立康唑血药Cmin升高的重要因素。值得注意的是患者游离胆红素为22.7 μmol·L-1高于正常值，多因素分析显示伏立康唑的蛋白结合率与 Alb浓度呈正相关，且在胆红素浓度升高的条件下相关性更为明显[7]。

3.2.3 肝脏状态 患者虽然谷丙转氨酶和谷草转氨酶正常，但是碱性磷酶为132 IU·L-1，γ-谷氨酰转肽酶为188 IU·L-1是正常值3倍以上。肝功能受损患者肝药酶P450的含量和活性相对降低，从而使得伏立康唑的代谢减少，进而导致致血药浓度升高[4]。

3.2.4 基因型 CYP2C19基因多态性、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17是导致CYP2C19代谢活性差异的主要因素。根据CYP2C19基因型，患者分为超快代谢型(UMs，CYP2C19*1/*17、*17/*17)，快代谢型(EMs，CYP2C19*1/*1)人群，中间代谢型(IMs，CYP2C19*1/*2，CYP2C19*1/*3)以及慢代谢型(PMs，CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3，CYP2C19*3/*3)人群。该患者虽然未测基因型，但有文献指出亚洲人群CYP2C19基因型为慢代谢型(PM)的比例远远高于白色人种，也就是说同样剂量的亚洲人更容易获得血药浓度过高引起的不良反应[2]。

3.2.5 药物的相互作用 患者使用的药物里有阿司匹林肠溶片。根据药品说明书伏立康唑的血浆蛋白结合率约为58%，而阿司匹林在体内经过吸收水解为水杨酸，与血浆蛋白结合率可以达到 80%～90%，白蛋白与阿司匹林的结合点基本上处于饱和状态[8]，伏立康唑和阿司匹林相互竞争蛋白结合位点。在低蛋白血症的情况下，伏立康唑游离药物浓度更有可能增加，药物组织分布升高，提高药物不良反应发生率。

根据以上分析，患者血药浓度偏高与患者年龄、低蛋白、肝脏状况、CYP2C19基因多态性、药物相互作用等因素有关。与唐嘉曦等[9]分析伏立康唑临床常见不良反应的危险因素类似。

3.3 伏立康唑血药浓度监测 伏立康唑的代谢受多种因素的影响，如患者年龄、疾病状况、CYP2C19基因多态性等。伏立康唑在人体内的药代动力学不是线性的，在药代动力学上有明显的个体差异[10]。我国在2017年由中国药理学治疗药物监测研究专业委员会发布了伏立康唑个体化用药指南，推荐伏立康唑目标血药谷浓度范围为0.5～5 mg·L-1(0.5～5 μg·mL-1),建议患者进行血药浓度监测。

3.3.1 血药浓度监测的时机 在给予负荷剂量时，伏立康唑首次监测时机建议应不早于第5次给药前即第3天。国际上两项人群药动学研究表明，在给予负荷剂量时，伏立康唑血药浓度达到稳定状态的时间分别在第2天结束时和紧接第5次伏立康唑剂量之前。而重复进行TDM的时间为在调整伏立康唑给药方案或者开始撤回可能影响伏立康唑的伴随药物后第4～7天[11-12]。

患者给药后一直没有按照要求进行血药浓度监测，导致出现了血药浓度过高，患者兴奋的现象。所以及时的血药浓度监测对患者的用药安全有着重要的治疗意义。

3.3.2 伏立康唑剂量的调整 指南[13]建议谷氨酰转肽酶超过 2.5 倍上限为伏立康唑的减量指征，如伏立康唑稳态血药谷浓度高于10 mg·L-1或发生 2 级不良事件，则建议伏立康唑停止给药一次,之后维持剂量减量50%,后根据血药浓度进行调整。2级不良事件的概念是指在疾病医疗过程中因诊疗活动而非疾病本身造成的患者机体与功能损害。患者血药浓度为7.82 μg·mL-1,虽然未超过10 mg·L-1，精神兴奋也不能严格的定性为 2 级不良事件，但是患者高龄、低蛋白血症、γ-谷氨酰转肽酶高于上限3倍、身患多种慢性疾病，这些都是造成伏立康唑血药浓度过高的危险因素，所以临床药师建议将伏立康唑的使用剂量调整为100 mg,q12 h，医师采纳了临床药师的建议，后续反馈也得到了较好的临床效果。

4 总结

伏立康唑现在是临床上普遍使用的治疗侵袭性肺曲霉菌病的药物，相关不良反应的报道也逐渐增多。在日常的治疗过程中不能只简单的依据说明书用药，需要根据患者的实际疾病情况、生理情况合并用药情况(尤其是老年患者)，并积极地分析易发生不良反应的危险因素，必要时进行 CYP2C19 基因检测以及伏立康唑血药浓度监测，结合药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)和药物效应动力学(pharmacodynamics，PD)为患者制定个体化给药方案，促进临床合理用药，减少不良反应的发生，保证患者用药安全。