构建数字化导向的中药质量标准体系

栾永福，郭东晓，汪冰，解盈盈，周广涛，林永强

(山东省食品药品检验研究院，国家药品监督管理局胶类产品质量评价重点实验室，山东省中药标准创新与质量评价工程实验室,中药配方颗粒共性技术山东省工程研究中心，山东 济南 250101)

中药质量标准由国家相关部门制定，具有一定的法律效力，是中药生产、供应、使用和管理等多个环节共同遵循的规范，是保证中药质量的重要前提。因此，中药质量标准对人民用药安全和中医药行业发展具有重要意义，中药质量标准的科学管理和执行能够将中药质量状况客观真实地反映出来。随着行业的不断发展，中药质量标准也需要不断完善、提升和更新，与此同时，中药质量标准在实际管理和执行过程中也不可避免地出现一些问题，尤其给中药监管带来了一定的困难，这些问题亟须解决。笔者结合日常工作，通过查阅文献和市场调研，参加相关培训学习，并与省内相关高校、科研机构、行业协会、药品检验机构的相关专家学者及中药生产企业管理人员进行研讨，对我国中药质量标准体系现状及存在的问题进行分析，提出了构建数字化导向的中药质量标准体系的构想。

1 我国中药质量标准体系现状及存在的问题

1.1 中药质量标准本身存在的问题

1.1.1 标准滞后 近年来，中药行业快速发展，但部分中药质量标准完善提高不及时，无法满足现代的检验标准，意味着按照传统的中药质量标准，即使结果符合规定，也无法保证中药的临床安全和有效。此外，相应的中药质量检验检测技术水平也有待提高，且往往在实践中存在一定的局限性，无法满足新形势下中药生产、监管的实践要求。

1.1.2 缺乏整体质量评价方法 中药具有多成分、多靶点、多通路的特点，且活性有效成分及药理作用机制难以确定，部分中药品种仅利用单一指标成分进行定性和定量分析，不能切实、全面地反映其整体质量。因此，中药质量标准中缺乏整体质量评价方法，则无法控制其质量，进而影响其安全性和有效性。

1.1.3 偏离中医药理论和临床实践的支撑 中医药理论和临床实践是支撑中药的两个必备要素[1]，在基于几千年临床实践形成的中医药理论中，中药材的基原与其生长地理环境、气候条件和采收期等因素有着不可分割的联系。但现行中药质量标准却忽略了此项，因此造成在研究中药材基原时，不重视对相关动植物的生长地理环境和气候条件的考察。在研究起草中药质量标准时，绝大多数中药材对地理生长环境和气候条件的要求未被收载于相关中药质量标准，同时未对人工栽培品和传统野生药材进行功效、毒性等研究对比。对中药材进行人工栽培可实现中药材的可持续利用，但有时亦会引起一些临床用药问题，如处方用药只知药名不知药实，仍遵循古方用量，无法达到患者真正需要的用药剂量。

与此同时，现行中药质量标准中，制定的质量控制指标往往与临床安全性和有效性相关性不强，缺乏与临床相关联的质量评价方法，仅依赖化学评价指标，难以控制和反映临床安全性和有效性。

1.1.4 工艺可控性差 现行中药质量标准中，体现中药饮片炮制加工或制剂生产工艺的规范性和稳定性的指标较少，对不同生产企业及不同生产批次间的产品质量和差异缺乏衡量尺度，难以评价质量优劣[2]。

1.1.5 质量控制指标专属性不够 部分中药质量标准中设置的指标专属性不够，不能完成鉴别真伪。例如，《中国药典》2020年版(一部)中，大量出现用一种化学物质定性鉴别多种中药材及饮片的现象，如对一枝黄花、山楂叶、天山雪莲、木芙蓉叶、贯叶金丝桃、槐花进行定性鉴别化合物均是芦丁[3]。

1.2 我国中药质量标准管理和执行中存在的问题

1.2.1 中药标准分类繁多、查询困难 调研发现，我国中药相关质量标准分类繁多[4-5](见图1)。

图1 我国中药质量标准体系

1.2.1.1 国家标准 包括《中国药典》2020年版(一部)、《卫生部药品标准》(又包括中药材第一册、藏药第一册、维吾尔药分册、蒙药分册、中药成方制剂、新药转正标准)、《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分)、《国家药品标准 新药转正标准》、中药补充检验方法、中药生产企业单篇注册标准以及大量颁布件、修订件和补充批件等。

1.2.1.2 省级标准 各省中药材和中药饮片、医疗机构中药制剂、中药配方颗粒、中药破壁饮片标准等，如《山东省中药材标准》(2012年版)、《山东省中药饮片炮制规范》(2012年版)、《山东省医疗机构制剂规范》(已发行四册)、《山东省中药配方颗粒标准》(正结集出版)等。

1.2.1.3 团体标准 如中华中医药学会《金银花快速PCR鉴定》(T/CACM 1030—2016)、《驴皮(阿胶原料)标准》(T/CACM 1057—2017)、中国中药协会《灵芝(赤芝)及其孢子粉质量规范》(T/CATCM 013—2021)等。

同时，中药质量标准版本更新多。以《中国药典》为例，从1953年版至2020年版，共有11个版本，且新版实施后旧版并未完全作废，旧版药典收载而新版药典未收载的品种仍执行旧版药典，加上每年有大量中药质量标准的修订、增补和升级。再如，山东省中药材标准和中药饮片炮制规范也经历了1990、2002、2012年版，目前正在编制2022年版。

由于目前我国尚未建立一个全面、有效、权威的中药质量查询平台，多数标准没有实现标准的数字化，给中药种养殖、生产、科研、检验检测机构的检索和使用带来较大困难[6]。

1.2.2 同品种执行不同标准 国家药监局实施《中国药典》2020年版的公告(2020年第80号)规定，新版药典实施后，原收载于历版药典、局颁(指国家药监局)、部颁(指原国家卫生部)标准的品种，新版药典收载的，原标准废止；未收载的，则仍执行原标准。新版药典正文项下没有收载的制剂规格和制法，其标准按照新版药典同品种相关要求执行，但其规格、制法仍按原批件执行。注册标准收载的检验项目多于药典规定、与药典规定不同，或者质量控制要求严于药典的，应当在药典要求的基础上，同时执行原注册标准的相应项目和有关指标。标准执行过程的复杂性给药品检验、研发机构等单位准确执行标准带来了一定难度[7-8]。

1.2.3 中药材及饮片的地方标准不统一[9]《药品管理法》规定，符合“地区性”和“民间习用”特点的药材，各省级药品监督管理部门可制定其地方标准。但由于对“地方习用”的界定理念不尽相同，又缺乏有效的沟通协调机制，且各省的标准制定水平不一，从而造成同一中药材或饮片出现在不同的地方标准上，检验项目、方法、限度往往大相径庭甚至出现“同名异物”或“同物异名”等现象，给其检验、监管、流通、使用都带来一定的困难。

1.2.4 传统性状鉴别易受主客观因素影响 中药的性状(形、色、气、味等)，一定程度上是内在质量的外在表现，因此是中药质量标准的重要组成部分。传统性状鉴别，即通过人的感官对中药的性状进行辨识，判断中药的真伪优劣，虽操作简便，但往往易受人的生理、心理、经验习惯、疲劳与适应程度和环境等主客观因素的影响，其科学性和准确性易受影响。

1.2.5 实物标准物质可及性差 质量控制是药品研发、生产的关键环节，而标准物质是药品质量控制中的重要参照。随着现代仪器、分析和分离技术的进步，目前药品质量控制所需的实物标准物质种类、数量越来越多，给发放和使用者带来了巨大的压力。我国药品标准物质的发行机构是中国食品药品检定研究院，其官网上经常出现某种对照品断货的情况。另一方面，天然来源的中药对照品在原材料中含量低、提纯困难，很多成分不稳定，有些成分毒性强。上述原因导致中药对照品价格高昂，给生产企业等使用者造成了巨大的财务负担。这些问题影响了标准物质的提供与使用[10]。

2 原因分析

中药质量标准存在的上述问题，究其原因，主要有以下两点：

其一，未能应用互联网+、大数据等现代信息技术，建立起权威的数字化、信息化的中药标准数据查询平台，以规范化、系统化的形式提供相互关联、全面数字化的标准信息，达到中药标准大数据存储、智能搜索及互联网交流互通共享的目的。

其二，在中药质量标准研究中，仍使用传统研究方法和实物标准物质，研究方法复杂烦琐、效率低、污染大、节能差，以及受人员因素影响较大，给中药质量控制的方法转移、确认与共享带来一定的困难[11-12]。同时，研究模式固定、专属性差、难以实现中药的整体质量控制。

3 对策与建议

3.1 建立健全统一、权威的中药质量标准信息查询平台 利用当前互联网时代飞速发展的网络信息化技术，通过互联网+、大数据具有的优势，建立健全统一、权威的中药质量标准信息查询平台，对中药质量标准信息进行整合，按照标准分类(药典标准、部颁标准、局颁标准、省级标准、团体标准等)等方式对其进行分类，并及时修改、补充、完善。对各级药品监督管理部门和药品检验机构、药品生产企业、研发机构等分级设置使用权限，在相应权限下，能够第一时间查询、获取中药质量标准的各项更新动态及信息，顺利、快速地获得完整的、现行有效的质量标准，并能够及时对相关标准进行有效性确认。

3.2 建立中药数字标本馆 中药标本馆是以收集、整理和陈列展示各类中药标本为主要内容的场馆，其收集、鉴定、保存的丰富珍贵的中药标本是中药检验和研究的第一手档案和研究资料[13]。但随着行业的发展和中药检验和研究的不断进步，传统的标本鉴定和管理模式难以在中药检验和研究中发挥应有的重要作用。因此，中药数字标本馆的建设具有一定的必要性。数字标本馆是将各种原标本形态转化成数字信息并存储起来，以计算机技术进入标本馆并提供服务，可以通过互联网或内部网络平台被本地用户和远程用户读取。通过建立中药数字标本馆，可以以数字新媒体自主学习与中医药特色体验相结合的形式，展示各省道地药材饮片以及全国中药资源的分布情况、地理环境、气候条件、稀濒危药用动植物标本、各种中药材的生长全周期等。通过充分利用数字多媒体技术，运用声、色、光、电等现代化科技手段生动形象地展现了中药的丰富内涵，艺术地体现了中药的科学性、系统性和实用性，并实现虚拟仿真实验与数字多媒体自助学习，对中药性状、显微的真伪鉴别具有重要意义。

3.3 基于数字化的中药质量标准研究

3.3.1 中药性状鉴别 中药的性状鉴别数字化研究，是借助数字信息技术将中药的形、色、气、味等进行特征参数提取，建立品质与数字信息之间的耦合关系，将不能直观、客观表达的中药品质信息进行数字化、客观化、标准化。智能感官分析技术作为一种新兴的仿生识别技术，可以对色、气、味等物理参数进行客观量化，可为中药传统评价指标的数字化表达提供技术支撑。

例如，中药颜色的数字化技术，主要有色差仪测定法、数码相机与计算机图像技术相结合法等。色差仪是基于空间色度值最常见的一种颜色量化工具，机器视觉和电子眼主要通过对检测目标拍照后对图像进行数字化处理，实现颜色的量化。徐斌等[14]通过采用色差仪测定丹参酒炙过程中的色度值，考察炮制时间、颜色与化学成分含量的相关性；黎量等[15]用机器视觉系统对山楂炮制过程进行颜色测定；刘振东等[16]采用HPLC结合电子眼技术分析不同采收期的枸橘药材质量。

电子鼻、电子舌是近些年发展起来的中药气、味的数字化技术。电子鼻是通过模拟嗅觉系统机制，以特定传感器和模式识别系统快速对中药挥发性成分进行数字化的定性、定量分析。电子舌是通过模拟味觉感受机制，借助特定传感器辨别中药的辛、酸、甘、苦、咸。目前，电子鼻与电子舌技术可快速、准确地进行中药气、味的分析[17-18]。

3.3.2 整体质量评价 中药具有多成分、多靶点、多通路的特点，其疗效是非线性的整体作用的结果。目前基于指标成分、生物活性成分或体内外模型筛选等的质量评价方法模式单一、专属性差，且“成分-靶点-机制-疾病-功效-毒性-临床”各模块研究相对孤立、关联性差。因此，笔者认为，只有将传统研究方法、以及等效成分群、等级评价、Q-Marker[19]、整合质量观[20]等中药整体质量评价的创新理念与现代数字信息技术相结合，充分利用大数据、云计算、人工智能等技术，开展基于“质量-毒效-临床”多维度的中药质量控制模式研究与智能数据分析，推动中药整体质量评价模式进入深层发展空间，继而探索建立符合中医药特色的中药质量标准体系。

3.3.3 数字标准物质 数字标准物质是实物标准物质的数字化、数据化、互联网化及智能化形式，在药品定性和定量分析中代替实物标准物质的功能。数字化的标准物质替代方法，如特征图谱、指纹图谱、一测多评、双标线性校正等，可以在一定程度上代替传统的实物标准物质，大大节约检验成本。例如，一测多评法可以通过测定简单、易得的一个成分，实现多个成分的同步测定，在降低检测成本的同时解决了对照品不足的问题，日渐成为中药质量评价的新模式[21]。该方法已在多种中药材、饮片以及中药制剂的多成分含量测定中得到应用，本项目组在前期的中药质量标准研究中，已将一测多评法运用到银黄系列品种等多个中药品种的质量标准中，并被《中国药典》收录。此外，作为一种新的替代对照品法，“双标线性校正法”是近几年刚兴起的多指标分析测定技术，可以通过两个对照品进行多个色谱峰定性分析，与“相对保留时间法”相比，“双标线性校正法”在仪器、色谱柱的耐用性和定性准确度方面均有一定的优势，且已经建立了科学的、系统的、完善的软件分析工具——数字标准物质平台(DRS Origin)，完善了相应技术规范和指导原则，保证该方法的科学计算、应用、共享[22-23]，有利于中药质量评价的规范化。

4 结语

综上所述，如何围绕中药质量安全、有效和稳定可控开展中药质量控制，特别是中药质量优劣评价，成为中药质量提升和标准制订的瓶颈问题。与此同时，我国现阶段中药质量标准本身及管理和执行过程中亦存在一些问题，直接影响到中药行业的发展和监管。因此笔者认为，只有以数字化为导向，构建符合中药特点和发展趋势的中药质量标准体系，才有助于我国中药质量提升和标准科学制订，解决中药质量标准管理和执行中存在的问题。