抗谷氨酸脱羧酶65抗体相关自身免疫性脑炎的临床特点

殷梦媚，吴健，俞龙，马灿灿

自身免疫性脑炎(AE)是CNS免疫介导性疾病，临床上分为神经元膜抗体阳性和神经元内抗原抗体阳性两种，其中后者较前者少见。谷氨酸脱羧酶(GAD)65抗体属于神经元细胞内突触蛋白抗体，临床较为少见。前期研究[1-3]显示，GAD65与1型糖尿病、僵人综合征以及自身免疫性癫痫的致病机制密切相关。本文回顾性分析我院收住的4例抗GAD65抗体相关AE患者的临床资料，以期为临床工作者了解此病提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 系2020年12月至2022年4月于江苏省苏北人民医院神经内科就诊的4例抗GAD65抗体阳性的AE患者。所有患者均符合以下诊断标准[1]：(1)具有自身免疫性神经系统疾病的临床表现；(2)患者血清或CSF抗GAD65抗体阳性。排除临床资料不全或者不配合治疗者。男2例，女2例；发病年龄15～43岁，平均32岁；病程1 d至3个月，平均38 d。1例合并1型糖尿病及甲状腺功能亢进，1例合并缺铁性贫血及桥本氏甲状腺炎。本研究通过江苏省苏北人民医院伦理委员会批准。

1.2 临床表现 见表1。本组患者为急性或亚急性起病，均出现典型的癫痫发作，例2、例3、例4首发症状为痫性发作，例1随访过程中出现癫痫发作。根据2017年国际抗癫痫联盟癫痫分类方案[4]，例2为局灶性运动性发作，表现为发作性左侧肢体抽搐，不伴意识障碍，且因发作频繁进展为难治性癫痫；其余3例为全面性强直-阵挛发作，表现为发作性意识障碍、肢体抽搐、伴双眼上翻等。例1首发症状为记忆障碍合并头晕，例2病程中出现认知障碍，均表现为近记忆力下降。

表1 抗GAD65抗体相关AE患者一般临床特征

1.3 实验室检查 见表2。本组患者均行腰穿CSF检查，其中3例CSF为无色透明，潘氏试验(-)，白细胞数正常，以单个核细胞为主；2例CSF压力升高，2例CSF蛋白轻度升高(正常值0.15～0.45 g/L)；1例CSF葡萄糖水平升高(即时血糖10.5 mmol/L)；CSF氯化物均在正常范围内。4例血清及CSF抗GAD65抗体均为阳性，未发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗富亮氨酸胶质失活蛋白1(LGI1)抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2(CASPR2)抗体、抗GABA B型(GABAB)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPAR)1受体抗体、抗AMPAR2抗体存在。4例患者中，甲状腺相关抗体阳性3例，其中抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)抗体升高2例(正常值0～34 IU/ml)，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)升高1例(正常值0～115 IU/ml)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)升高1例(正常值0～1.75 IU/ml)。4例患者肿瘤筛查均为阴性。

表2 抗GAD65抗体相关AE患者脑炎实验室检查结果

1.4 影像学检查 见表1。本组患者中仅1例头颅MRI未见异常，3例均有边缘叶系统异常信号(图1)。例1头颅MRI显示左侧鞍旁-海马区异常信号；例2头颅MRI显示右侧顶叶、左侧颞枕叶脑回异常信号，同时ASL示双侧颞枕叶、右侧顶叶内侧高灌注；例3头颅MRI显示左额颞叶异常信号，ASL示左侧额叶外侧区局部高灌注。

图1 头颅MRI检查 A：例1 T2 Flair示左侧鞍旁-海马区异常信号；B：例2 T2 Flair示左侧颞枕叶脑回异常信号；C：例3 T2 Flair示左额颞叶异常信号

1.5 VEEG检查 见表1。本组均行VEEG检查，例2、例3出现不同程度EEG异常。其中例2示弥漫性慢波活动及癫痫样异常放电(左顶枕区棘、棘慢波)，例3示阵发性慢波。例1病程初期VEEG正常，随访过程中出现癫痫发作，完善VEEG示双侧前头部慢波增多。例2 VEEG监测到临床发作数次，表现为左侧肢体抽搐，同步EEG示左侧顶枕区θ节律起始，夹杂较多棘慢波，并向各导联扩散。4例患者均未发现明显的特征性EEG模式。

1.6 治疗及转归 见表3。4例患者均进行免疫治疗，包括甲泼尼龙冲击治疗和(或)静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。由于例2有前驱感染症状，加用了抗病毒治疗。例1予甲泼尼龙冲击治疗后症状好转；随访12个月出现癫痫发作，予口服左乙拉西坦单药治疗，建议住院评估，患者拒绝；随访18个月时患者已自行停用左乙拉西坦改为中药治疗，目前癫痫控制良好，但仍有记忆力下降，mRS评分1分。例2首次一线免疫治疗(甲泼尼龙冲击和血浆置换)及联合抗癫痫治疗后恢复较差，再次进行一个疗程的IVIg治疗后仍反复癫痫发作，外院予吗替麦考酚酯治疗，同时间隔4周再次使用一个疗程的IVIg，患者癫痫发作、记忆力下降逐渐好转，进一步行康复治疗；随访6个月时患者癫痫控制良好，仍有近记忆力下降，mRS评分1分。例3、例4对甲泼尼龙冲击治疗和IVIg治疗反应均较敏感，未再有癫痫发作，mRS评分0分。

表3 抗GAD65抗体相关AE患者治疗和随访情况

2 讨 论

GAD抗体在1988年首次被报道，是第一个被确认的神经元突触蛋白抗体。GAD是谷氨酸转化为抑制性神经递质GABA的限速酶[5]，包括GAD65和GAD67两种亚型。其中，GAD65主要富集于轴突末端，主要存在于脑内边缘叶、脑干、小脑部位，故抗GAD65抗体相关脑炎可表现为边缘性脑炎、僵人综合征或重叠形式等。抗GAD65抗体相关脑炎以中青年女性最为常见，临床以癫痫发作、认知障碍、肢体僵直、小脑性共济失调等为主要表现。本组病例中男女比例为1∶1，以癫痫发作为主要临床表现，部分患者合并认知障碍。

AE急性期常可导致突出的癫痫发作症状，慢性期则可转化成具有持久发作倾向的自身免疫性癫痫[6-7]。1998年，Giometto等[8]提出抗GAD抗体相关性药物难治性颞叶癫痫。既往研究[9]结果表明，抗GAD65抗体相关脑炎以癫痫发作为核心症状，且本研究4例抗GAD65抗体相关脑炎患者均出现典型的癫痫发作，与上述研究结果一致。其中3例以痫性发作为首发症状，例1虽以记忆力下降起病，但后期出现癫痫发作，同时例2表现为新发难治性癫痫。同时研究[9]也表明，抗GAD65抗体相关脑炎所致癫痫起源于内侧颞叶，同时也可能起源于其他部位包括未明确的颞叶、颞叶累及Heschl脑回、额叶、颞顶区等，可能是通过细胞毒性T细胞浸润颞叶所致[8]。Epilepsia杂志最近研究[10]显示，由Heschl脑回参与的音乐性癫痫(即音乐诱发患者癫痫发作)应尽早进行抗GAD65抗体检测。故新发癫痫发作的患者在排除结构性病变和感染的常见病因外，需要考虑与自身免疫性机制有关，提高对AE的认识。

头颅MRI检查在抗GAD65抗体相关脑炎不同病程表现略有差异，部分患者初期无明显异常，部分患者可见颅内多发病灶，以边缘系统为著[5,11]。与文献[12]报道一致，本研究中4例患者中3例头颅MRI发现颞叶、额叶及海马T2Flair高信号改变，均提示边缘系统受累。因此，头颅MRI检查对抗GAD65抗体相关脑炎具有重要的辅助诊断价值。

本研究中4例患者CSF检查中常规、生化基本正常，其中CSF细胞学始终以单个核细胞为主。目前尚缺乏对抗GAD65抗体相关脑炎的CSF特征性研究，有待进一步扩大样本量。本研究也发现，所有患者抗GAD65抗体发病初期检测均为阳性，但既往研究[13]显示GAD65抗体产生可能具有一定潜伏期，疾病早期AE抗体显示阴性，在病程中出现阳性，因此对于临床上不明原因癫痫，定期随访检测血清及CSF的抗GAD65抗体必不可少。

一项包含212例抗GAD65相关神经免疫病患者的研究[9]表明，59%的患者合并一种或多种全身性自身免疫病，最常见的是甲状腺疾病、1型糖尿病和(或)恶性贫血。既往研究也表明，自身免疫性糖尿病患者血清抗GAD抗体呈阳性[14]，同样TPO抗体阳性患者中抗GAD抗体阳性率更高[15]，但机制尚不明确。本研究中例1既往有甲状腺功能亢进和1型糖尿病，例4合并桥本氏甲状腺炎。4例患者中，3例甲状腺相关抗体水平升高，其中TPO-Ab升高2例，TGAb升高1例，TRAb升高1例。由此可见，抗GAD65相关脑炎与甲状腺自身抗体可能具有相关性，但目前仍缺乏大样本统计分析。因此在高度怀疑抗GAD65相关脑炎时要重视甲状腺相关抗体检测。虽然本研究中4例患者肿瘤筛查均为阴性，但是Budhram等[9]的研究发现4%的抗GAD65相关神经免疫病患者在症状出现后5年内诊断出癌症，故应密切随访肿瘤发生。

目前抗GAD65抗体相关脑炎首选一线免疫疗法(糖皮质激素、IVIg、血浆置换/免疫吸附)，若效果不佳可以考虑二线免疫疗法(影响B细胞群的药物如利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂)[16-17]。本组给予3例以痫性发作起病的患者甲泼尼龙冲击治疗和免疫球蛋白，2例效果较好，无癫痫发作；例3只采用了免疫疗法，未服用抗癫痫药物，随访3个月时未再出现癫痫发作。但例2无论是在本院还是外院住院期间均表现为难治性癫痫，联合抗癫痫合并一线免疫治疗效果欠佳，加用二线免疫治疗药物吗替麦考酚酯后症状得以逐步控制。既往研究[18]显示，抗NMDAR脑炎患者一线免疫治疗失败时，二线免疫治疗通常有效。LancetNeurol上一项研究[18]显示，577例抗NMDAR脑炎患者发病后2年内的复发率为12%，较既往报道[19-20]下降一半，考虑原因可能是对疾病的早识别、早治疗以及二线免疫疗法的使用。虽然目前国内外有抗GAD65抗体相关脑炎二线免疫治疗的个案报道，但缺乏大样本数据。但结合本报道来看，若一线免疫效果欠佳时，早期接受二线免疫治疗可明显改善临床预后。相比于例2和例4，二者血清及CSF抗GAD65抗体浓度相仿，但临床治疗效果却相差甚大，具体机制不明，尚待进一步随访观察。由此可见，早期免疫调节治疗是改善伴有癫痫发作的AE预后的关键措施。

综上所述，抗GAD65抗体相关脑炎以急性或亚急性起病，临床表现以癫痫发作为突出核心症状，头颅MRI表现为边缘系统异常信号，依靠血清或CSF的抗GAD65抗体阳性进行诊断，多合并甲状腺相关抗体阳性。一旦确诊，尽早启动免疫治疗，必要时升级免疫治疗强度对以癫痫发作为核心症状的患者效果最佳。