转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病的临床特点(附1例报告)

吴迪，葛剑青

转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病(TTR-FAP)是由转甲状腺素蛋白(TTR)基因变异导致的一类以周围神经损害为主、伴有多器官系统受累的常染色体显性遗传性疾病[1]。该病早期症状隐匿，因临床表现多样且缺乏特异性，早期诊断困难。本研究对1例TTR-FAP患者的临床资料进行回顾性分析，结合文献复习对TTR-FAP的临床特点进行讨论，旨在为临床诊治提供一定的参考依据。

1 病例

患者，男，66岁，因“渐起腹泻伴四肢麻木无力3年，加重半年”于2021年10月13日入院。患者于2018年7月初无明显诱因下出现腹泻，无腹痛、便秘、恶心呕吐等不适，至外院就诊，完善结肠镜检查未明确病因。完善结肠镜检查前查常规ECG：窦性心律；异常Q波；Ⅰ度房室传导阻滞；ST-T波改变；电轴左偏。冠状动脉造影：冠状动脉粥样硬化。心脏彩超：肥厚型心肌病(非梗阻)；左室舒张功能减低；主动脉瓣轻-中度返流[射血分数(EF)62%]。心内科诊断为“肥厚型心肌病”，未予特殊治疗。2018年7月底出现性功能障碍(阳痿)。2018年8月患者出现四肢远端麻木感，四肢无力且肌肉逐渐萎缩。2019年初出现声音嘶哑，无饮水呛咳及吞咽困难，外院查喉镜未见异常。2019年12月外院查生化提示肌酐增高(212 μmol/L)，尿素氮增高(13.11 mmol/L)，至外院肾内科就诊，肾脏CT、24 h尿蛋白检测未见明显异常，予保肾药物(具体不详)口服。2020年初患者出现坐起或站起后出现一过性头晕，五分钟左右好转。3年多来，上述症状持续存在并逐渐加重，近半年加重明显。患者目前有反复腹泻，2～3 d腹泻1次，大便有时为黄色糊状，严重时呈稀水样便，无血便、黑便、脓液等，服用止泻药后腹泻较前好转，每周腹泻1次。患者仍有性功能障碍，坐起后头晕较前明显。患者双上肢肘关节、双下肢膝关节以下麻木感明显，双上肢持物无力，不能用筷子吃饭，双下肢行走无力，蹲下无法自行站起，无法上楼梯，偶有肉跳感，声音嘶哑。患者为进一步治疗来我院就诊，门诊拟“周围神经病”收入我科。病程中，患者无发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，饮食睡眠可，小便如常，反复腹泻。既往史及个人史无特殊。家族史：患者父亲现88岁，身体尚健康；母亲已于七十多岁时去世，但四十多岁时出现心脏不适，具体不详，父母非近亲婚配。患者兄弟姐妹4人及子女3人均未出现类似症状。查体：平卧位血压90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，直立位血压62/45 mmHg。神志清楚，精神可，声音嘶哑，高级神经功能活动可，查体合作。四肢肌肉均有萎缩，双手骨间肌、大小鱼际肌萎缩明显。四肢肌力Ⅳ级，肌张力稍低。四肢腱反射未引出，双侧Babinski征(-)。双侧肘关节、膝关节以下痛温觉、触觉、位置觉、振动觉减退。双侧共指鼻试验及跟-膝-胫试验欠稳准。颈软，Kernig征(-)，Brudzinski征(-)。皮肤划痕试验、立毛反射及眼心反射(-)。余无明显异常。实验室检查：血常规示红细胞计数3.72×1012/L，血红蛋白115 g/L。肌酸酶同工酶18.9 ng/ml，肌红蛋白97.5 ng/ml，肌钙蛋白Ⅰ 0.09 ng/ml；脑利钠肽前体6 767 pg/ml。生化：总蛋白49.6 g/L，白蛋白34.7 g/L，前白蛋白113 mg/L，谷丙转氨酶47 U/L。尿常规、粪便常规、凝血检测、糖化血红蛋白、肿瘤标志物、维生素组合、甲状腺激素组合、抗心磷脂抗体组合、自身抗体组合、HIV及梅毒相关抗体检测均未见明显异常。血清、尿液免疫固定电泳阴性。血清轻链定量检测基本正常。血清副肿瘤综合征抗体、血清神经节苷酯抗体检测均为阴性。EMG：(1)上下肢周围神经源性损害(感觉运动纤维均受累，轴索髓鞘均受累，根性损害并存)；(2)自主神经功能损害。头颅、颈椎MRI及MRA：(1)多发腔隙性脑梗死；(2)幕上脑室稍扩大；(3)副鼻窦炎；(4)脑动脉轻度硬化；(5)C5～6、C6～7椎间盘突出；(6)颈椎退变；(7)颈部动脉硬化。腹部彩超：肝内强回声(钙化灶可能)，双侧胸腔积液。颈部血管彩超：左侧颈动脉分叉处及颈内动脉起始段斑点形成，双侧锁骨下动脉、双侧椎动脉颅外段未见明显异常。ECG：窦性心律；左前分支传导阻滞；QTc延长；Ⅰ度房室传导阻滞；右束支传导阻滞。心脏彩超：左室壁增厚；主动脉瓣关闭不全(轻-中度)；二尖瓣关闭不全(轻-中度)；三尖瓣关闭不全(轻度)；肺动脉高压(轻度)；左室收缩功能正常；心包积液(微量)；EF 60%。基因检测：TTR基因外显子4(exon 4)检测到杂合致病突变TTRc.349G>T(p.A117S)，该突变为常染色体显性遗传的错义突变(图1)。患者母亲已去世，患者父亲及兄弟姐妹拒绝抽血行基因检测。患者子女3人，大儿子在TTRc.349G>T(p.A117S)位点存在杂合变异，二女儿及小儿子在此位点均未发现变异。给予B族维生素、营养神经等药物治疗，近期随访患者服药后症状未见明显改变，目前继续随访中。

图1 基因检测 患者TTR基因第4号外显子发生错义突变c.349G>T(p.A117S)

2 讨 论

TTR-FAP为罕见病，由Andrade于1952年在葡萄牙首次描述，随后在日本、瑞典相继被报道[2]。据估计，全世界的患病人数为5 000～10 000人[3]。

TTR主要由肝脏合成，其中5%在大脑脉络膜丛和视网膜色素上皮中合成。TTR具有天生的聚集成不溶性淀粉样纤维的能力，单点突变可增加TTR错误折叠成淀粉样蛋白原纤维的可能性，沉积在神经、心脏、肾脏及其他组织中而致病[4]，因此患者可出现多系统受累的临床表现，不同患者各系统损害程度存在较大差异[5]。TTR-FAP临床主要表现为对称性自肢体远端向近端进展的感觉运动神经功能障碍，如麻木、肌无力和肌萎缩等，符合长度依赖性轴索性神经病的特点[6]。自主神经功能障碍也是该病的主要特征之一，如腹泻、便秘、勃起功能障碍、直立性低血压等。腹泻等消化道症状可以是首发症状，本例患者以反复腹泻起病，曾多次行结肠镜检查均未能明确病因。有学者[7]认为，自主神经病变引起的胃肠动力障碍是导致患者出现消化道症状的原因，此外肠道局部淀粉样纤维沉积继而产生蛋白毒性作用以及炎症反应可能也参与了该过程。除周围神经病变外，本病通常还不同程度累及心脏(如心律失常、心脏肥大)、视网膜、玻璃体、肾脏等[8]。本例患者除周围神经损害症状外，也出现心脏、肾脏、声带损害的表现。

迄今为止，全球已有超过130个TTR突变被描述，其中Val30Met是最常见的基因突变位点[2]。近年来，我国也有TTR-FAP病例被陆续报道[6,9]。现已发现二十余种致病性TTR突变，多见于汉族人群，尚未发现热点突变[10]。本例患者的TTR基因为c.349G>T(p.Ala117Ser)突变，为错义突变，提示TTR第117位丙氨酸突变为丝氨酸。该突变所致FAP十分罕见。通过回顾针对Ala117Ser(p.Ala97Ser)突变的报道[11-13]发现，Ala117Ser突变常见于男性，起病年龄均较晚。既往绝大多数报道为来自中国台湾的Ala97Ser突变家系，近年来也有来自中国大陆及海外的病例报道[14]。目前中国大陆报道的Ala117Ser突变型FAP仅3例，均为福建籍患者[15-16]。Ala117Ser突变型FAP通常以对称性的感觉运动神经病起病，早期可出现自主神经功能受累症状，如便秘、反复腹泻、直立性低血压和阳痿等。部分患者自主神经功能障碍突出，可能成为就诊的主要原因。本例患者以自主神功能受累症状(反复腹泻、性功能障碍)起病，与上述报道[14]类似。除神经系统受损外，Ala117Ser突变型FAP最常累及心脏，可表现为心律失常和心力衰竭。本例患者发病早期虽没有心脏不适的症状，但ECG已可见Ⅰ度房室传导阻滞，心脏彩超示左室壁增厚，提示该病早期即可引起心脏损害，即使患者无心脏相关症状，仍需常规完善心脏相关检查。

本病相同TTR突变携带者的临床表现不一定一致，甚至在同一家族内也可能不同[17]。除TTR突变类型外，临床表型还受遗传、表观遗传或环境因素的影响。基于已发表的文献和专家意见，有学者[18]对提示TTR-FAP症状的人群进行研究发现，如果进行性外周感觉-运动神经病变合并以下一种或多种症状时，应怀疑TTR-FAP：神经病变家族史、自主神经功能障碍、心肌肥厚、胃肠道问题、不明原因的体重减轻、腕管综合征、肾脏损害或眼部受累。基因检查发现TTR基因致病变异，或病理检查发现组织内淀粉样物质沉积，证实为TTR沉积均可确诊本病。活检阳性率较高的组织包括唾液腺、周围神经、心脏、肾脏，阳性率较低的部位包括皮肤及腹部皮下脂肪组织[19]。

TTR-FAP是恶性进展性疾病，从发病到死亡的平均时间为10年。目前对TTR淀粉样变患者的治疗选择是有限的[17]。肝移植是治疗TTR-FAP的一线治疗方案。肝移植可以减少绝大部分突变型TTR蛋白的生成，改善自主神经症状，提高生存率。此外，以稳定TTR四聚体为治疗目的的药物如氯苯唑酸和二氟尼柳能减少淀粉样物质的形成。但肝移植及TTR四聚体稳定剂均无法完全阻止疾病进展，目前已研发出基因沉默药物，包括帕西兰和伊诺特森，能通过抑制TTR mRNA的转录，减少TTR的产生。目前只有氯苯唑酸获得我国国家药品监督管理局批准用于TTR-FAP的治疗[3]。

综上所述，TTR-FAP是以一种以周围神经损害为主的，累及全身多个器官的系统性疾病，因其临床表现具有异质性，临床上早期诊断存在困难。出现警示症状时需考虑TTR-FAP可能，需进一步行组织活检或基因检测，从而缩短诊断时间，避免误诊。早期治疗有助于提高生存率和生活质量。