经皮肝穿刺胆道125I 粒子支架植入治疗恶性胆道梗阻疗效及安全性分析

柴 杰， 鲁 东， 吕维富， 刘开才， 张行明， 肖景冲， 徐蓓蓓

因胆管癌、胰腺癌及转移癌等恶性肿瘤侵犯或压迫胆管导致的恶性胆道梗阻（malignant biliary obstruction，MBO）发病隐匿，预后较差［1-2］。 经皮肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）及支架植入是首选的解除胆道梗阻症状并提高患者生活质量的姑息性治疗手段［3］，但支架植入后可因肿瘤组织继续生长导致支架内再梗阻，远期治疗效果不佳［4］。若将胆道支架植入技术与放射性同位素内照射治疗联合应用，有望在抑制支架周边肿瘤生长的基础上提高支架的长期通畅率并延长生存期［5］。 本研究利用由粒子携带装置和普通金属胆道支架两部分组成的胆道125I 粒子支架应用于恶性胆道梗阻， 探讨胆道125I 粒子支架植入的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究人群

选取2015 年1 月至2019 年12 月在中国科学技术大学附属第一医院接受胆道支架植入术治疗的有完整随访资料的恶性胆道梗阻患者。 纳入标准：①18～80 岁；②有黄疸等胆道梗阻的临床症状；③影像学、实验室检查、组织/细胞学活检或前期手术证实的MBO；④恶性肿瘤导致的Bismuthe-CorletteⅠ型、Ⅱ型胆管梗阻；⑤KPS 评分＞50 分；⑥无法或患者拒绝行外科手术切除病灶。 排除标准：①良性胆道梗阻；②合并有胆道穿孔；③有支架植入或胆道手术史；④有经皮肝穿刺胆道引流术的禁忌证；⑤Bismuthe-Corlette Ⅲ型、Ⅳ型胆管梗阻。 根据接受不同方式的胆道支架分为接受含有125I 粒子内照射的胆道支架患者（粒子支架组）40 例，接受单纯胆道裸支架治疗患者（单纯支架组）75 例。 两组患者基线资料见表1，原发肿瘤部位分布见表2。本研究经中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的基线资料

表2 两组患者原发肿瘤类型分布 （例）

1.2 器械材料

手术器械包括5 F Cobra 造影导管、PTCD 套管针、超硬导丝、超滑导丝（Terumo）等；北京智博高科生物技术有限公司提供125I 密封籽源，由钛合金管及125I核素标记的银丝源芯组成。其中钛合金管直径0.8 mm、长度4.5 mm、壁厚0.05 mm，核心是长度为3.2 mm 的放射性核素银丝。 粒子活度（2.2～2.6）×107Mq，有效辐射距离1.7 cm，半衰期为60.1 d。粒子数目根据胆管狭窄部位胆管的长度计算：N=狭窄段长度×4。 应用中国南京微创公司提供的胆道支架和引流管，支架长度实行个体化定制，为6～10 cm，支架直径通常选用8～10 mm，支架联合粒子的结构为双层结构。

1.3 影像学检查及术前评估

所有患者术前行上腹部CT 增强及MRCP 扫描，了解肿瘤病灶范围、胆道梗阻平面、狭窄段长度，确定肿瘤周围重要血管与肿瘤的关系。 由此确定裸支架及胆道粒子支架的长度、植入位置及粒子的数目等。

1.4 手术操作

①患者取仰卧位，确定皮肤穿刺点，透视或B 超监视下用PTCD 专用穿刺针穿刺扩张的胆管；②经导丝送入8 F 导管鞘以方便支架输送机避免操作中的种植转移，行胆道造影显示狭窄段上端，导管导丝配合越过狭窄段后，经导管推注对比剂显示病变下端；③根据病变的长度选择适当的胆道内照射支架系统， 要求粒子携带装置的粒子段完全覆盖病变，普通胆道支架要短于携带装置10 mm；④选择直径与长度合适的球囊扩张狭窄段， 再将125I 粒子支架沿超硬导丝精准释放至狭窄段；单纯支架组仅置入金属裸支架；⑤推注对比剂评估胆道开通情况，若对比剂顺畅通过狭窄段视为支架植入成功；⑥术后留置外引流管于胆道支架上端， 连续3 d 用甲硝唑50 mL 冲洗引流管并夹管。

1.5 术后处理

术后所有患者行抗感染、护肝、退黄等对症支持治疗，同时给予心电监护。 并注意观察胆汁引流液的色、质、量等，对于胆道引流通畅、无感染、出血等征象患者，术后7～14 d 根据胆汁引流量、颜色、浑浊度等情况，先予夹闭PTCD 引流管，无明显不适者，再予拔除引流。 术后1 周内行SPECT/CT 扫描。肝功能改善后评估患者病情，针对原发及转移肿瘤可采取相应的治疗，如静脉化疗、经导管动脉化疗栓塞、粒子植入、消融治疗等。

1.6 评价方法及随访

①近期疗效：观察两组患者术后相关并发症的发生率；术后近期（7 d 和1 个月）复查肝肾功能、血常规等，评估肝功能恢复情况及退黄疗效；②远期疗效： 粒子支架组与单纯支架组之间的远期疗效依据术后胆道开通状态及术后生存时间评估；③影响因素：参照年龄、性别、病因、梗阻位置、肝功能等评价手术疗效的独立影响因素。 以门诊或电话访谈方式对患者行定期随访， 询问患者胆道是否通畅、 黄疸有无复发、 有无不适临床症状等。嘱患者术后3、6、9 和12 个月返院或外院复查相关实验室指标及影像学，以观察125I 粒子是否脱落及胆道支架通畅性及有无移位， 同步评估患者的生存情况。

1.7 统计学方法

采用SPSS22.0 软件进行统计分析， 正态分布的计量资料采用±s 表示，比较采用独立两样本t 检验，计数资料采用χ2检验。支架开通时间及生存时间采用Kaplan-Meier 法分析， 并用Log-rank 检验比较；多因素Cox 回归分析其影响手术疗效及生存期的影响因素。 所有统计结果以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术结果

两组患者均顺利完成经皮胆道穿刺行胆道支架或胆道125I 粒子支架植入，手术成功率100%。115 例患者生存期＞30 d，均可行疗效评估。 1 例54 岁男性胃癌腹腔转移患者行胆道125I 粒子支架植入术前、术中、术后影响学表现见图1。

图1 胃癌术后腹腔转移癌致梗阻性黄疸患者胆道125I 粒子支架植入术前、术中、术后的影像学表现

2.2 近期疗效

115 例患者术后1～4 周复查肝功能均有明显改善，与术前相比，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗恶性梗阻性黄疸的近期疗效较好，退黄效果明显，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者手术前后的肝功能情况比较料 （±s）

表3 两组患者手术前后的肝功能情况比较料 （±s）

#与术前比较P＜0.05; * 与术后1 周比较P＜0.05

实验室指标 粒子支架组（n=40）单纯支架组（n=75） P 值总胆红素（μmol/L）术前 215.48±138.83 220.84±118.73 0.785术后1 周 131.87±91.47# 152.38±94.85# 0.707术后1 个月 64.18±63.40#* 68.35±62.55#* 0.782 P 值 P＜0.01 P＜0.01直接胆红素（μmol/L）术前 158.86±86.23 168.65±61.39 0.428术后1 周 95.54±83.74# 123.03±92.35# 0.506术后1 个月 40.17±35.26#* 41.57±37.55#* 0.381 P 值 P＜0.001 P＜0.001间接胆红素（μmol/L）术前 56.32±45.62 50.68±43.39 0.693术后1 周 44.84±26.28 38.45±23.57 0.436术后1 个月 29.04±24.38# 26.28±18.43# 0.212 P 值 0.001 0.152丙氨酸转氨酶（U/L）术前 106.99±81.02 134.08±126.89 0.222术后1 周 68.54±48.61 79.21±55.27 0.426术后1 个月 32.36±14.72# 42.65±27.62# 0.182 P 值 0.021 0.047天冬氨酸转氨酶（U/L）术前 106.21±84.45 145.70±142.72 0.425术后1 周 61.43±51.61 81.21±59.01 0.354术后1 个月 30.29±13.94#* 47.86±29.78# 0.056 P 值 0.005 0.031总胆汁酸（μmol/L）术前 55.44±32.24 66.51±24.26 0.465术后1 周 46.67±38.40 51.34±33.12 0.062术后1 个月 28.33±12.50 32.21±14.79# 0.473 P 值 0.439 0.016

2.3 并发症

支架植入术后观察两组患者并发症，125I 粒子支架组患者并发症发生率为22.5%（9/40），单纯胆道裸支架组患者并发症发生率为12.8%（9/75）。所有患者均未出现125I 粒子脱落及胆道支架移位或断裂。 两组并发症发生率差异无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者的并发症比较 （例）

2.4 支架通畅时间

术后3、6、9 和12 个月的随访结果显示， 两组术后3、6 个月再梗阻发生率的差异无统计学意义，术后9 个月两组患者胆道支架再梗阻发生率差异有统计学意义，见表5。 载有125I 粒子胆道支架通畅时间长于单纯胆道裸支架组，分别为（8.93±3.28）个月和（6.59±3.14）个月（P=0.001）。

表5 两组患者支架植入术后随访情况 （例）

2.5 生存分析及影响因素

粒子支架组患者3 个月、6 个月和12 个月的累计生存率分别为99%、89%和68%， 而单纯支架组分别为96%、79%和47%。 粒子支架组和单纯支架组的生存时间为（12.12±6.28）个月和（9.02±4.12）个月，差异有统计学意义（t=10.576，P=0.001）。 单因素分析显示，梗阻分型、肝内转移和支架类型与生存率显著相关。 多因素Cox 分析显示肝内转移和支架类型是影响生存的独立预后因素，见表6。

表6 生存预后因素的单变量和多变量分析

3 讨论

胆道支架植入因其微创、减黄效果显著以及可重复操作等优点，已成为临床上非手术治疗恶性梗阻性黄疸最为常用的姑息治疗手段［6-7］。但是胆道金属裸支架植入对原发肿瘤本身无治疗作用，反而会因肿瘤生长、组织反应增生和胆泥形成等因素出现支架再狭窄，导致胆道梗阻的再次发生［7-8］。因此，提高患者疗效的关键在于能否在放置支架的同时对肿瘤生长进行有效控制。 之前临床上采用的胆道支架联合外放疗、胆道支架联合动脉插管化疗栓塞及通过后装放射治疗装置进行胆道腔内放射治疗等方案［9-11］，因为患者基础情况差，周围存在放疗敏感器官， 原发肿瘤类型所限及手术操作繁琐等原因，临床推广应用效果有限。

125I 粒子作为一种释放γ 射线的低剂量率微型放射源，具有放射源射线射程短、穿透力低、可最大限度杀伤肿瘤而不损伤周围正常组织等优点，已成为肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌等恶性肿瘤的常用的局部治疗手段［12-13］。 研究显示，可携带125I 粒子的食道支架在不可切除的食管癌治疗中取得较好疗效［14］。本研究探讨了胆道125I 粒子支架与单纯置入胆道裸支架在恶性梗阻性黄疸治疗方面的临床疗效。与单纯胆道金属裸支架植入相比， 胆道125I 粒子支架植入维持了生理性的胆汁引流，降低了感染发生率，且放射性粒子持续低剂量的辐射作用又能有效限制肿瘤生长，减少胆道内膜的增生，显著延缓了梗阻性黄疸的复发，从而达到姑息性治疗的目的。本研究两组患者胆道支架植入术前、术后1 周胆红素测定无明显差异， 在术后1、3 个月与术前比较，差异有统计学意义。即两组减黄近期疗效无显著差异， 但粒子支架组黄疸复发时间明显长于单纯金属裸支架组， 这一结果与以往的研究报道相当［8，15］。 因患者肝功能及一般状况得到持续改善，使恶性胆道梗阻患者有机会接受针对肿瘤病灶的进一步治疗，本研究中包括静脉化疗、动脉化疗灌注栓塞、消融、粒子植入治疗等。 本研究结果显示粒子支架组3、6、12 个月的累积生存率分别为99%、89%和68%，高于Ma 等［16］报道胆道支架联合粒子条的95%、77%和53%。

有研究表明，经皮胆道支架植入术早期并发症发生率为5.7%～28%， 手术相关病死率为0～4%，术后1 个月病死率为9%～15%［17］。 术后1 个月死亡的发生一般与患者的基础疾病有关，大多数并发症可以通过保守治疗来解决。 本研究结果显示，两组患者早期并发症发生率分别为22.5%和12.8%，手术相关病死率为0。 1 例患者出现胆道出血，经内科止血保守治疗后好转。4 例患者出现胰腺炎、胆管炎并发症，经制酸抑酶治疗后好转，可能与置入支架后压迫狭窄的胆道造成炎性水肿有关。 3 例患者出现败血症，考虑与穿刺操作过程中胆道内细菌入血感染所致， 经积极输注敏感抗生素治疗后均好转。 施东华等［18］认为经皮胆道引流存在穿刺肿瘤种植转移的风险，因此建议谨慎行经皮穿刺胆道引流和支架植入。 本研究在穿刺进入胆道后的支架及引流管置入的操作均在导管鞘内进行，故未发生穿刺道的肿瘤种植和转移。

综上所述， 经皮胆道125I 粒子支架植入治疗可延长支架通畅时间，延缓黄疸复发，延长患者生存时间，是安全、有效、可行的。 本研究不足之处为回顾性研究，样本量小，尚需前瞻性的多中心大样本随机对照研究来进一步验证。