中性粒细胞和淋巴细胞比值对原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后的预测价值

张司马康， 施海彬， 周春高， 刘 圣， 张金星， 祖庆泉

肝癌是全球第六大被诊断的癌症和第四大癌症死亡原因［1］。 70%～80%肝癌患者确诊时处于中晚期，已失去外科手术机会。 对不可切除原发性肝癌患者，肝动脉化疗栓塞术（TACE）是主要治疗方法之一［2］。对于此类患者，敏感的预后预测指标能够帮助指导诊疗计划的制定，改善预后，延长生存期。研究表明，全身性炎症不仅在肿瘤的发生发展中起重要作用，而且有助于判断肝癌患者预后情况［3-7］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和C 反应蛋白是临床常用的炎症反应指标。 本研究评估术前NLR 和PLR 对于原发性肝癌TACE 后生存的预测价值。

1 材料与方法

1.1 病例来源

收集2017 年1 月至2018 年12 月南京医科大学第一附属医院接受TACE 治疗原发性肝癌患者的临床资料。 入选标准：①临床资料完整；②符合《原发性肝癌诊疗指南（2019 年版）》诊断标准［8］；③首次接受TACE 治疗。 排除标准：①肝功能严重障碍（Child-Pugh C 级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征等； ②无法纠正的凝血功能障碍；③门静脉主干完全被癌栓/血栓栓塞，且侧支血管形成少； ④严重感染或合并活动性肝炎且不能同时治疗者； ⑤肿瘤远处广泛转移， 估计生存期＜3 个月者；⑥恶病质或多器官功能衰竭者；⑦肿瘤占全肝体积的比例≥70%； ⑧外周血白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L；⑨肾功能障碍：血肌酐＞2 mg/dl 或者血肌酐清除率＜30 mL/min；⑩临床资料不完整。

1.2 TACE 治疗

局部麻醉后，采用改良的Seldinger 法穿刺股动脉置入5 F 动脉鞘（泰尔茂，日本），将导管（RH，Cook，美国）置于腹腔干或肝总动脉和肠系膜上动脉行DSA 造影。 明确肿瘤部位、大小、数目以及供血动脉，经肝动脉灌注化疗药物（洛铂，30～50 mg），后以2.7 F Progreat 或2.4 F Merit 微导管超选至供血动脉， 以5～20 mL 超液化碘油与10 mg 表柔比星混悬乳剂进行栓塞。 最后明胶海绵加强栓塞至造影明确肿瘤供血动脉阻断。

1.3 观察指标

观察患者的临床资料，包括性别、年龄、肝功能指标、肿瘤分级及特点、NLR、PLR 等。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数/血小板计数。中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、 血小板计数以手术前1～3 d 内末次结果为准。

1.4 术后处理及随访

所有患者术后予以保肝等对症治疗，术后3～7 d复查肝功能、血常规等。 通过电子病历、电话和门诊定期随访，随访时间为初次接受TACE 治疗至患者死亡，随访截止日期为2021 年3 月12 日。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件进行数据分析。 所有变量均为分类变量，先行单因素Cox 回归分析，对差异有统计学意义的参数行多因素Cox 回归分析。 使用X-tile 软件进行分层，确定NLR 和PLR 的最佳截断值。 采用Kaplan-Meier 绘制生存曲线， 并进行logrank 检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者临床资料比较

术前患者外周血中NLR 为2.43（0.32，36.27），PLR 为11.00（0.74，584.10）。 NLR 和PLR 的最佳截断值分别为2.4 和14.4。NLR≥2.4 为高NLR 组，共201 例，NLR＜2.4 为低NLR 组， 共185 例；PLR≥14.4 为高PLR 组， 共177 例，PLR＜14.4 为低PLR组，共209 例。 各组患者临床资料比较见表1、2。

表1 高NLR 组和低NLR 组患者临床资料比较（例）

2.2 患者预后的影响因素

所有患者中位随访时间为40 个月。 随访期间死亡233 例，生存期为18.5（1.0，52.2）个月。 高NLR组的中位生存期为15.0 个月， 低NLR 组的中位生存期为29.1 个月，差异有统计学意义（P＜0.01）；高PLR 组的中位生存期为16.0 个月， 低PLR 组的中位生存期为27.8 个月，差异有统计学意义（P＜0.01）。

单因素分析示，肿瘤大小、肿瘤数目、AFP、PVTT、肝外转移、Child-Pugh 分级、BCLC 分级、AST、ALT、NLR、PLR、影像学应答是肝癌患者TACE 术后生存期的影响因素。 多因素分析显示，肿瘤大小、肿瘤数目、AFP、PVTT、 肝外转移、Child-Pugh 分级、 影像学应答、NLR是肝癌患者TACE 后生存的独立影响因素。 见表3、4。

表3 单因素分析TACE 预后的影响因素

3 讨论

研究表明，影响原发性肝癌患者TACE 预后的因素包括肿瘤相关因素（如肿瘤的容积和负荷量、门静脉有无癌栓、有无肝外转移等）和患者自身相关因素（如肝功能状态）等［9］。此外，炎症反应在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用，不仅参与肿瘤细胞的增殖、转移，还促进肿瘤的免疫逃逸、影响对治疗的反应性［4］。

全身性炎症反应与某些肿瘤的复发有关。 不同类型的免疫细胞相互作用， 导致肿瘤免疫逃逸，继而促进肿瘤的进展［10］。 免疫系统在肿瘤发生的各个阶段发挥显著的促肿瘤和抗肿瘤的作用。 机体抗肿瘤的免疫功能对肿瘤异质性进行监测和应答的同时，致瘤性炎症又通过阻断抗肿瘤免疫，将机体环境塑造为适宜肿瘤发展的状态， 并对上皮细胞和癌细胞施加直接的促肿瘤刺激， 从而促进癌症的发生［4］。

表2 高PLR 组和低PLR 组患者临床资料比较（例）

全身炎症指标中，NLR、PLR 是各类肿瘤预后研究的热点。 中性粒细胞多阶段、多方面参与癌症的进展过程［11］。 一方面，中性粒细胞通过分泌趋化因子和细胞因子，主动募集其他肿瘤支持细胞，直接促进肿瘤生长；另一方面，肿瘤相关中性粒细胞参与介导血管生成转换，促进肿瘤血管生成；分泌降解和修饰细胞外基质的酶， 促进肿瘤细胞的侵袭。此外，中性粒细胞也参与免疫抑制，支持肿瘤生长和转移进展［12］。 淋巴细胞反映的是机体抗肿瘤免疫，二者比值的变化与两类细胞的失衡有关，其反映了免疫状态和肿瘤炎症之间的动态平衡被破坏。NLR 比值的增加有利于肿瘤的炎症反应，提示恶性肿瘤存在发生、增殖和转移的倾向。 相反，指标的减弱则反映了抗肿瘤功能的增强。 肿瘤相关炎症反应和抗肿瘤相关炎症反应之间平衡被打破，抗肿瘤免疫功能受损，患者的肿瘤免疫能力下降。 在患者处于全身免疫抑制状态的情况下， 炎症反应将促进肿瘤进展， 导致患者预后不良。 本研究显示术前NLR水平是影响肝癌患者TACE 术后的相关因素。

表4 多因素分析TACE 预后的影响因素

NLR 临界值受肿瘤类型、治疗方案影响，其临界值报道不一致［13］。 一项纳入72 例肝癌患者行氩氦冷冻消融的研究，将人群以NLR 平均值作为分界点，分为高低两组，NLR＞3.5 组中位生存期为13.2 个月，NLR＜3.5 组中位生存期为24.2 个月［7］。 另一项对肝癌TACE 的研究， 对NLR 进行3 年生存率作为终点的ROC 曲线分析，结果显示NLR 判断的曲线下面积（AUC）为0.625，所对应的最佳截断点为1.82［14］。 本研究使用X-tile 确定最佳截断值，显示NLR＜2.4 组患者生存期明显长于NLR＞2.4 组患者，多因素分析进一步证实NLR 是影响患者预后的独立因素之一。

PLR 作为反映炎症的指标，同样可反映机体的炎症状态和免疫功能水平， 有文献报道PLR 与肿瘤患者预后相关［15］。 本研究中，PLR≥14.4 的患者与PLR＜14.4 患者相比， 长期生存率存在差异，但多因素分析显示PLR 水平不是独立影响患者生存期的因素。 PLR 的价值需要在后续的研究中进一步证实。

本研究存在一定的局限性。首先，为回顾性研究，患者后期治疗方案不尽相同，可能对患者预后产生影响；其次，术前中性粒细胞、淋巴细胞计数的水平易受多种因素的影响，如肝炎、肝硬化程度等。 在HBV 相关肝脏疾病中，未达病毒学清除及乙型肝炎肝硬化者PLR 明显降低，其他无显著变化。 HBV 感染中各组间NLR 变化差异不大。 总体来看， 不同疾病阶段的NLR、PLR 有一定改变，但意 义 不 明 显［16］。

总之， 术前外周血NLR 是可以判断肝癌患者TACE 治疗后生存期的独立预测因素之一， 可以成为临床医师判断患者预后、及时调整治疗方式的有效参考指标。