联合莫西沙星治疗难治性脊柱结核疗效研究

桂燃燃，李明，刘琳娜，柯文坤，孔德胜

（江西省九江市第三人民医院骨科，九江 332000）

结核病虽高发于肺脏，但亦可在他处发病，即临床所称的肺外结核[1]，肺外结核以骨与关节结核为主，而脊柱结核占骨与关节结核发病总数的50%，发病人群多见于青壮年，发病部位多位于腰椎及胸腰椎段椎体[2]，临床上多个椎体受累并椎旁、腰大肌冷脓肿较多见。然而目前由于全球结核疫情的回升和抗结核药物的滥用，导致耐药性结核菌株不断增加，病情迁延反复，其已经成为直接威胁人类健康的严重疾病，其数量增多与广泛传播已经成为结核疫情严重程度的标志。目前临床常采用一线抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺），但均存在副作用大（肝肾功能受损、消化道反应、皮肤瘙痒、听力受限、视物模糊等），脊柱结核尤其是难治性脊柱结核病例的增多对一线抗结核药物的使用提出了挑战和思考。因此，利用常规药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）对该病进行治疗的效果不甚理想，时洁[3]等应用联合莫西沙星治疗老年耐药肺结核中，早期疗效显著，安全性高。本院自2018年采用联合莫西沙星治疗难治性脊柱结核，取得显著疗效。

1 材料和方法

1.1 一般资料2018年6月至2020年6月我院难治性脊柱结核（复发性脊柱结核、老年性脊柱结核及合并肝功能异常无法正规抗结核治疗脊柱结核）病例60例。入选条件：（1）临床症状（病史＋症状＋体征），午后潮热、盗汗、病变部位疼痛、局部窦道形成等；（2）实验室检查，血常规、肝肾功能、血沉、C反应蛋白增高及结核感染T细胞试验阳性；（3）影像学检查，X线片、CT及MRI提示有椎体骨质破坏，死骨形成、椎间盘受累、椎间隙变窄、椎旁脓肿形成等；（4）能接受本对照试验并配合完成整个治疗过程。将所有病例随机分入治疗组与对照组，每组各30列，两组患者年龄、性别、病程、脊柱结核严重程度等差异无统计学意义。排除标准：中途自行停药脊柱结核患者，妊娠期、哺乳期妇女，脊柱肿瘤患者。

1.2 治疗方法 治疗组和对照组除分别服用莫西沙星外，所有联合用药均相同。

具体治疗方案如下：（1）对照组患者强化6个月HRZE（异烟肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）方案治疗，巩固12个月HRE（异烟肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g 1次/天）。（2）治疗组患者强化6个月HRZE（异烟肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）同时加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天，巩固12个月HRE（异烟肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天）加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天。两组均全程护肝药物预防肝损害治疗。两组每月定期抽血复查血常规、肝肾功能、血沉及C反应蛋白，详细观察临床症状改善及血沉、C反应蛋白下降、有无肝肾功能不全、甚至衰竭情况。用药后3、6、9、12、18月复查X线片显示骨性融合的时间。

手术适应症[4]：符合纳入标准并具备以下条件之一者：（1）脊髓、神经受压致功能障碍；（2）存在脊柱不稳或后凸畸形；（3）有较大的椎旁脓肿、空洞、死骨或者窦道形成，并经正规抗结核治疗4周的脊柱结核患者（体温正常，血沉≤40 mm／h，身体一般情况良好），行彻底病灶清除、植骨和椎弓根钉棒内固定术。

手术治疗目的：是清除结核病灶、改善血运、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓压迫性损害，防止脊柱畸形进展，维持脊柱稳定性及缩短疗程。

手术方法：采用前路、后路或前后路联合病灶清除椎弓根钉棒内固定植骨融合术

1.3 停药指征 （1）无脊柱结核症状、体征，手术切口恢复良好，无窦道形成；（2）停药后血沉、C反应蛋白每周检查一次，连续两次正常。（3）X线片及CT显示病椎已骨性融合，磁共振检查病椎椎旁脓肿消失。

1.4 观察指标和评价标准 （1）午后潮热、盗汗、局部疼痛等症状消失的时间，窦道愈合时间。（2）每月复查血沉及C反应蛋白，观察转为正常的时间；（3）治疗后3、6、9、12、18月复查X线片显示骨性融合的时间，必要时行磁共振检查，观察椎旁脓肿消失时间。密切观察并详细记录临床症状、体征变化和药物副作用（皮疹、关节痛、胃肠道反应、视物模糊、听力受限、肝肾功能异常）。

功能障碍恢复情况利用Oswestry功能障碍指数对患者的功能状态进行分析，分析术前、术后1个月、术后3个月的变化。

1.5 统计学分析 所有数据采用SPSS 22统计软件进行数据处理，计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组患者症状、体征消失时间，血沉及C反应蛋白恢复正常时间，骨性融合、椎旁脓肿时间明显比对照组患者症状、体征消失时间，血沉及C反应蛋白恢复正常时间，病椎骨性融合、椎旁脓肿消失时间缩短。差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者症状消失时间、血沉及C反应蛋白正常时间、病椎骨性融合时间比较

2.2 治疗组患者功能障碍恢复比较 比较对照组，治疗组患者术前差异小P>0.05；术后1个月、3个月评分分析，比较对照组，治疗组分值更低，P<0.05。见表2。

表2 两组患者功能障碍恢复比较

3 讨论

结核病防治至今对全球及我国仍是重大的公共卫生挑战。我国发病人数位居全球第2位，更严峻的是耐药结核病疫情日益突出[5]。正规（早期、规律、全程、联合、适量）的抗结核药物治疗是脊柱结核的最基本和最核心的治疗方法，外科治疗仅仅是清除结核病灶、改善血运、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓压迫性损害，防止脊柱畸形进展，维持脊柱稳定性的一种有效辅助治疗方法，最终还需坚持口服抗结核药物治愈。然而随着人口老龄化，脊柱结核患者病情越来越复杂，常伴有多种严重的内科疾病，如糖尿病、多器官功能障碍、免疫缺陷、心脑血管疾病等[6]，特别是难治性脊柱结核常规一线抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）难以在局部病灶达到有效药物浓度，无法发挥抗结核作用，加大剂量，往往副作用大（肝肾功能受损、消化道反应、皮肤瘙痒、听力障碍、视物模糊等），不良反应多，多数患者难以坚持长期用药，导致结核复发、获得性耐药或者结核窦道形成，从而成为难治性脊柱结核，预后较差。因此全程规范有效的抗结核治疗已经成为治愈结核不可或缺的重要部分。

本研究通过观察统计学指标分析和定期随访，证实了莫西沙星联合一线抗结核药物能够快速改善患者临床症状，血沉、C反应蛋白恢复正常时间明显较对照组缩短，骨性融合、椎旁脓肿消失时间早于对照组，功能障碍术后1月、3月的评分高于对照组P<0.05。脊柱结核骨质破坏、死骨及脓肿形成导致椎体破坏、椎管狭窄，出现神经症状及截瘫发生率高，严重影响生活质量和工作能力，给家庭、社会甚至国家带来严重负担。因此重视脊柱结核治疗的因素，规范临床诊疗，对社会公共健康有深远意义。很多学者以往加用链霉素及阿米卡星联合抗结核，但此类药物耳毒性及肾毒性较强，目前应用越来越少。

耐多药结核病是指其结核分枝杆菌至少对异烟肼、利福平耐药，也是我国现阶段面临的一种结核病疫情新特征,其免疫应答主要由结核T细胞亚群参与，表现为外周血CD3+、CD4+水平降低，CD8+水平升高，CD4+/CD8+降低。研究发现，结核病的发生机制与机体细胞免疫失衡相关，而辅助型T细胞1（Th1）与Th2的应答平衡在结核病的进展、恶化、控制及预防中起到决定性作用。由于异烟肼与利福平是抗结核治疗中最主要两组药物，势必导致了耐多药结核病的治疗困难，病情迁延反复，莫西沙星是第四代喹诺酮类抗菌药物，与第3代药物相比，在结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，具有抗菌谱广、抗菌能力强，有杀灭细胞内外耐药结核杆菌作用，其在体内活性较高，具有渗透性强、生物利用度高、口服吸收好、细菌清除率高，不易与抗结核药物产生交叉耐药性，药物不良反应小等优点[1，7-9]，可以协同一线药物抗结核，起到明显改善患者症状，减轻患者物质及心理压力。本研究充分说明利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合莫西沙星是对脊柱结核的一种很好的协助治疗，特别是难治性脊柱结核，相比常规治疗方案，更有助于患者病情恢复，改善患者的生活治疗，能缩短疗程，提高难治性脊柱结核的治愈率[10-11]。

综上所述，随着医疗技术的不断发展，结核病的研究已经进入快速发展时期，尤其在脊柱结核方面的研究，取得了显著成果，为我们临床提供了巨大帮助，研究表明莫西沙星对难治性脊柱结核有很好的临床疗效，能够快速的缓解患者症状，作为喹诺酮类药物，在临床治疗中的使用较为普遍，药物副反应小，具有安全可靠、并发症少、肝肾功能损害轻、疗效好等优点，具有广阔的应用前景，是值得推广的一种好的治疗方法。