脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的荟萃分析

林煜, 黄为锋

(1.闽江学院 实验室与设备管理处，福建 福州，350108；2.闽江学院 药物制剂研究与测试中心，福建 福州，350108)

脑梗死是一种常见的心脑血管疾病，具有发病快、复发率高、易致死等特点，严重威胁患者的身心健康。因此，安全有效的诊疗方案已成为脑梗死防治研究的热点，也是一项十分迫切的任务。脑梗死主要是由于血栓形成、大脑动脉粥样硬化、异物进入脑、颈动脉等导致血管管腔狭窄或阻塞,造成脑部血流阻断或血流量骤减,使脑组织缺血缺氧,引起脑组织坏死、神经功能缺损[1]。脑组织缺血缺氧坏死后会产生大量有害自由基，氧化损伤脑细胞，导致神经元死亡，细胞膜通透性增高，引起脑水肿。依达拉奉是一种自由基清除剂，能显著降低羟自由基的含量，并抑制脂质过氧化反应，被广泛应用于脑血管病的治疗[2]。而脑心通胶囊具有抑制血小板聚集，改善微循环，改善脑细胞代谢，抑制凝血酶活性等作用[3]。越来越多临床证据显示，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死具有协同作用，疗效显著，能改善患者的神经功能缺损及生活质量。本研究采用荟萃分析的方法探究脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的协同疗效，系统性评价两药联用的有效性及安全性，探讨其对患者血液流变学、炎性因子的影响，并分析其协同作用的相关机制，为临床治疗提供相关的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究类型

随机对照试验，语种为中、英文。

1.2 研究对象

符合《中国各类主要脑血管疾病诊断要点2019》中关于脑梗死的诊断标准[4]，并经CT或MRI确诊，不限制性别、年龄。

1.3 结局指标

主要指标：总有效率和不良反应；次要指标：NIHSS评分、ADL评分、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和白细胞介素-8(Interleudin-8,IL-8)。

1.4 排除标准

合并恶性肿瘤及心、肝、肾等脏器严重异常者；未设置对照组；动物实验；药理实验；数据有严重错误的研究；无法提取、转换关键数据的研究。

1.5 文献检索策略

检索Web of Science、万方、PubMed、维普、Cochrane Library和中国知网等中英文数据库，查阅脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的相关文献，检索时限从建库至2021年10月。中文检索词包括“脑梗死”“中风”“卒中”“脑心通胶囊”“依达拉奉”；英文检索词包括“Cerebral Infarction”“Ischemic Stroke”“Naoxintong capsule”“Edaravone”。

1.6 资料提取

文献的检索、筛选及资料的提取由2位研究员独立进行，此过程中产生争议时由2位研究员共同探讨或请第3位研究员一同协商解决。

1.7 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的研究由2名评估员使用Cochrane手册的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估。

1.8 统计学分析

本研究的荟萃分析是通过Revman 5.3软件进行的。I2用于评估研究结果的异质性，I2≤50%时使用固定效应模型，否则，使用随机效应模型。以均差(MD)或标准均差(SMD)作为连续变量资料的效应指标，相对危险度(RR)为二分类计数资料的效应指标。效应使用95%置信区间(CI)，P<0.05表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选

根据检索策略共查找到相关文章473篇。在阅读文章的标题、摘要和全文之后，再根据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入21篇文章，包括1 873例患者。文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入的研究使用Cochrane手册的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估。所纳入的研究中文献[1-2,7-8,11-12,15,17-18]采用了随机数表法，文献[13]采用随机信封法。所有文献数据完整，但均未提及盲法、分配隐藏、选择性报告及其他偏倚情况。

2.3 荟萃分析结果

2.3.1 总有效率

对纳入的19项研究进行荟萃分析，发现纳入研究的异质性较小(I2=0，P=0.99)，因此，采用固定效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的总有效率相比于对照组更具优势，差异有统计学意义(RR=1.23,95%CI：1.18～1.29,P<0.000 01)，见图1。

图1 总有效率的荟萃分析

2.3.2 NIHSS评分

对纳入的13项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=90%，P<0.000 01)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低NIHSS评分方面比对照组更具优势，差异具有统计学意义(MD=-3.63,95%CI：-4.30～-2.96,P<0.000 01)，见图2。

图2 NIHSS评分的荟萃分析

2.3.3 ADL评分

对纳入的10项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=80%，P<0.000 01)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在提高ADL评分方面比对照组更具优势，差异具有统计学意义(MD=15.41,95%CI：13.29～17.54,P<0.000 01)，见图3。

图3 ADL评分的荟萃分析

2.3.4 全血高切黏度

对纳入的6项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=92%，P<0.000 01)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低全血高切黏度方面比对照组更具优势，差异有统计学意义(MD=-0.95,95%CI：-1.27～-0.64,P<0.000 01)，见图4。

图4 全血高切黏度的荟萃分析

2.3.5 全血低切黏度

对纳入的6项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=81%，P<0.000 1)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低全血低切黏度方面比对照组更具优势，差异有统计学意义(MD=-2.03,95%CI：-2.69～-1.38,P<0.000 01)，见图5。

图5 全血低切黏度的荟萃分析

2.3.6 血浆黏度

对纳入的3项研究进行荟萃分析，发现异质性较小(I2=47%，P=0.15)，因此，采用固定效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低血浆黏度方面比对照组更具优势，差异有统计学意义(MD=-0.27,95%CI：-0.33～-0.20,P<0.000 01)，见图6。

图6 血浆黏度的荟萃分析

2.3.7 hs-CRP水平

对纳入的9项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=94%，P<0.000 01)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低hs-CRP水平方面比对照组更具优势，差异有统计学意义(MD=-2.54,95%CI：-3.29～-1.78,P<0.000 01)，见图7。

图7 hs-CRP水平的荟萃分析

2.3.8 IL-8水平

对纳入的5项研究进行荟萃分析，发现异质性较大(I2=87%，P<0.000 01)，因此，采用随机效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死在降低IL-8水平方面比对照组更具优势，差异有统计学意义(MD=-3.82,95%CI：-4.94～-2.69,P<0.000 01)，见图8。

图8 IL-8水平的荟萃分析

2.3.9 不良反应

对纳入的12项研究进行荟萃分析，发现异质性无统计学意义(I2=0，P=0.92)，因此，采用固定效应模型。结果表明，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死和对照组相比在不良反应方面差异无统计学意义(RR=1.20,95%CI：0.85～1.67,P=0.30)，见图9。

图9 不良反应的荟萃分析

2.3.10 发表偏倚分析

对纳入了10项研究以上的结局指标进行偏倚分析。总有效率、NIHSS评分、ADL评分和不良反应等结局指标纳入的研究数超过了10项，因此，对这些结局指标进行偏倚分析。图10～13的漏斗图是不对称的，说明可能存在一定的发表偏倚，可能与纳入试验样本量过少或阴性试验结果难以在期刊上发表等原因有关。

图10 总有效率漏斗图

图11 NIHSS评分漏斗图

图12 ADL评分漏斗图

图13 不良反应漏斗图

3 讨论

快速清除有害自由基、减小血栓形成的可能性、改善脑部血液循环是防治脑梗死的关键。脑心通胶囊主要包含丹参、水蛭、红花、黄芪、地龙等有效成分，可改善血液高凝状态，促进脑循环血流，增加脑神经元血供，快速清除自由基，促进患者神经功能恢复，且抗炎作用良好[22]。依达拉奉可有效抑制炎症反应，能突破血脑屏障，清除脑组织缺血再灌注后产生的羟基自由基，延迟梗死组织和神经元的死亡[7]。本研究结果显示，与对照组相比，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死可显著降低患者的NIHSS评分，提高ADL评分。这说明脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死具有协同作用，可显著增强疗效，改善脑梗死患者的神经功能及日常生活能力。

IL-8是一种具有较强趋化作用的早期炎症因子，会抑制中性粒细胞凋亡，促使中性粒细胞向脑缺血部位迁移，导致缺血脑组织中白细胞浸润和细胞黏附[14]。hs-CRP是临床常见的炎性标志物，能通过激活补体系统，引起血小板黏附聚积，增加血栓形成的风险，还能诱导单核细胞分泌相关炎性介质，造成炎性损伤，导致脑组织水肿坏死[23]。本研究结果显示，患者的病情严重程度和IL-8、hs-CRP水平呈正相关，与对照组相比，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死可显著降低IL-8和hs-CRP水平。这提示脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的协同作用机制可能与降低IL-8和hs-CRP水平，抑制炎症反应有关。

本研究也存在一些局限性。本研究所纳入的文献质量普遍较低，只有10项研究描述了具体的随机方法，其余研究无法确定是否采用了正确的随机方法及是否进行分配隐藏，因此，可能产生较高的偏倚风险。另外，本研究所纳入文献的样本量较小，均为阳性结果(阴性结果可能难以发表)也可能导致偏倚的产生。

综上所述，脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死具有协同作用，可显著增强疗效，改善脑梗死患者的神经功能及日常生活能力，降低血液黏度，且未增加不良反应发生率，安全性良好。其作用机制可能与降低IL-8和hs-CRP水平有关。由于所纳入的文献质量偏低，样本量较小，偏倚风险较高，可能对研究结果的严谨性产生影响，因此，需要更多高质量、大样本的临床试验进一步验证脑心通胶囊联合依达拉奉治疗脑梗死的有效性和安全性，并深入探究两药联用的协同作用机制。