A型肉毒毒素注射治疗急性共同性内斜视20例的早期疗效观察

万茜茜，刘贺婷，王家凤，郑雨薇，许育新

急性共同性内斜视（acute concomitant esotropia，ACE）是一种突然出现的共同性内斜视，大多伴有复视。其特点为眼球运动正常，各方向斜视角度一致，无眼外肌麻痹，神经系统检查无明显器质性病变［1］。据统计，ACE 的发病率占儿童斜视的0.3%［2］，随着电子产品的应用和网络的发达，发病率有逐年升高的趋势。传统的治疗方法包括佩戴三棱镜和手术治疗［3］。大多数斜视手术需要等待一段时间，斜视度数稳定后才能手术，而且容易导致结膜和肌肉的瘢痕。

A 型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）是梭状芽孢杆菌分泌的一种神经毒素，能阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，减弱肌肉收缩，1980 年Scott［4］首次将BTXA应用于斜视治疗，取得了良好的效果。现在，越来越多的临床医师将BTXA 作为ACE的一线治疗方案［5-6］。

关于BTXA 注射的方法及剂量众说纷纭，有学者建议肌电图引导下行内直肌BTXA 注射［7］，也有学者建议做结膜小切口直视下注射［8］。本研究的目的是探讨肉毒毒素注射的方法和剂量，并将其与手术治疗相比，比较其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2020 年1 月至2021 年2 月就诊于安徽医科大学第二附属医院眼科并且资料完整的ACE病人35例。根据治疗方案不同，分为注射组20 例和手术组15 例。其中注射组又分为结膜微切口组（注射组a），和无结膜切口组（注射组b），每组各10例。所有病人治疗前均签署知情同意书，并配合记录病史，包括一般健康状况、出生史、家族史和既往眼部病史，检查项目包括视力、屈光度、斜视度、眼球运动、眼底检查、头颅CT 或磁共振成像（MRI）等检查。

图1 急性共同性内斜视注射前（A）和注射A型肉毒毒素5 d后（B）第一眼位

纳入标准：（1）发病年龄＞5 岁；（2）符合ACE 的诊断标准；（3）眼球运动正常；（4）最佳矫正视力≥0.8；（5）屈光度＜+2.5 D，戴镜前后斜视度无变化；（6）既往无眼部疾病史、眼部手术史；（7）无神经系统及全身疾病史。排除标准：（1）患有眼疾病史；（2）神经系统异常或急性麻痹性斜视等。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 治疗方法注射组：（1）BTXA注射设计。肉毒毒素注射组分为注射组a 和注射组b，注射组a 为结膜微切口注射，注射组b为无结膜切口注射。≤10岁病人在全麻下进行治疗，＞10 岁病人表面麻醉下治疗。（2）肉毒毒素药物简介。注射使用的BTXA（兰州生物制品研究所，批号S10970037，100 单位冻干瓶）溶解于2 mL 或4 mL 生理盐水中。斜视角度≤20 PD，单眼注射2.5 U；斜视角度为＞20～40 PD，单眼注射4.0 U；斜视角度为40～60 PD，双眼分别注射3.0 U；斜视角度＞60～80 PD，双眼分别注射4.0 U；斜视角度＞80 PD，双眼分别注射5.0 U。每条肌肉注射量不超过0.1 mL。（3）具体方法。结膜微切口注射（注射组a）方法是鼻下方结膜半月襞处做约2 mm 的微切口，斜视钩勾取内直肌，使用27G 针头，针的斜面平行巩膜进入内直肌肌腹，沿着肌腹潜行约10 mm。无结膜切口直接注射（注射组b）方法是嘱病人往外侧注视，使用有齿镊在结膜表面夹取内直肌，27G针头直接穿破结膜进入内直肌肌腹，针的斜面平行于巩膜。注射时可上下移动针尖，确保针尖在肌肉内，防止穿破巩膜。注入相应剂量的肉毒毒素，结膜切口自闭。

手术组：根据病人内斜度数大小设计手术方案，手术方式包括单眼内直肌后徙术、双眼内直肌后徙术、单眼内直肌后徙联合外直肌缩短，所有手术操作均由两名技术熟练的医生完成。

1.3 评价指标有效性指标：治疗后3 个月治愈：复视消失，残留斜视度≤10 PD，好转：复视明显好转，残留斜视度＞10～20 PD；无效：复视无改善，斜视度较前无变化。安全性指标（并发症）：出现上睑下垂、过矫、垂直斜视、感染和视力下降等。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0 软件进行统计。计量资料均为偏态数据，以中位数（下、上四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数秩检验。计数资料以例数或百分比表示，普通资料组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，等级资料采用秩检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料两组年龄、性别、左/右眼等效球镜度（SE）均差异无统计学意义（P＞0.05），病程、33 cm斜视度、6 m 斜视度等3 个指标差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。差异有统计学意义的3个指标是基于适应证的考量，由医师选择决定各病人的治疗处理方案所致，并不违背一般的临床实践和规范。

2.2 有效性治疗后3 个月，注射组15 例（75.0%）治愈（典型病例注射前后第一眼位见图1），3 例（15.0%）好转，2 例（10.0%）无效；手术组13 例（86.7%）治愈，2 例（13.3%）好转。两组治愈率比较差异无统计学意义（Uc=0.91，P=0.363）。

注射组a 和注射组b 治愈率分别为70%（7 例）和80%（8 例），好转人数比例分别为20%（2 例）和10%（1 例），各组均有1 例治疗无效（10%）。其组间治愈率亦差异无统计学意义（Uc=0.40，P=0.690）。

2.3 安全性注射组a（结膜微切口）治疗后发生上睑下垂合并外斜视1例，1个月内自行好转。注射组b（无结膜切口）治疗后发生轻度上睑下垂1例，仅病人自述睁眼困难，但睑裂大小正常，1 个月内恢复；还有1 例病人治疗后3 个月内复视明显改善，3 个月后出现斜视度+10 PD，视远时有重影，予以肉毒毒素再次注射，目前复查状态稳定。总之注射组发生3 例并发症，手术组术未发生严重并发症，两组并发症资料经Fisher 确切概率法检验，差异无统计学意义（P=0.244）。

表1 两组急性共同性内斜视病人一般资料比较

3 讨论

ACE 多发生于大龄儿童和成年人，表现为无明显诱因下突然出现的内斜和同侧复视，眼球运动正常，各个方位斜视角相等。大多数病人患病前有正常立体视，眼位恢复后可恢复正常立体视功能。根据Burian、Miller［1］的报道，将ACE 分为3 型，Ⅰ型是Swan 型，其原因可能是由于单眼遮盖或视力丧失，双眼融合被打破而出现的；Ⅱ型是Franceschetti 型：病人多伴有轻度远视，内斜角度大，常由于身体或精神刺激有关；Ⅲ型是由Bielschowsky 提出，其发病原因可能是过度近距离用眼，伴有中高度近视且未完全矫正，大多病人视远斜视度＞视近斜视度。其中临床上以Ⅲ型ACE 最多见，且随着电子产品的普及和移动网络的发展，Ⅲ型ACE 有逐年增长的趋势［9］。

ACE 病人发病前视力发育正常，大多有一定的双眼视功能，但是如果长时间眼位偏斜可能导致异常视网膜对应。ACE 的治疗目标是恢复病人正常的视功能及外观，传统的治疗方案就是斜视矫正术。斜视手术通过减弱内直肌肌张力，加强外直肌力量，改善眼位，从而恢复正常视功能。但是对于急性发作的斜视不能急于手术，要等待6 个月以上度数稳定后方可手术。这半年内病人需忍受复视和外观带来的影响，低龄儿童也可能会影响立体视的恢复。有学者提出可以先验配三棱镜，三棱镜适应后手术治疗，对视功能恢复有益［10］，但是需要额外增加一定的时间和经济负担。

BTXA 作用于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱的释放，使受累肌肉发生去神经样改变，以减轻肌肉的痉挛，使眼球恢复到正常的位置。BTXA 注射后一般3～5 d 起效，1 周左右斜视度稳定。1980 年Scott 首次报道了肉毒杆菌毒素可以治疗成人斜视［4］。此后有学者对BTXA 治疗斜视进行了不断的尝试。Spencer 等［11］对间歇性外斜视病人双侧外直肌注射BTXA 2.5 U，获得了良好的效果。对于大角度的斜视，可以行眼外肌后徙术联合BTXA 注射增加常规水平直肌手术矫正效果［12］。此外，对于麻痹性斜视，注射BTXA 也可以促进麻痹肌的恢复，缩短病程［13］。20 世纪末，Dawson 等［7］将BTXA 应用于ACE 病人，86%的病人在注射后获得明显的改善，免于手术治疗。由于ACE 发病原因较特殊，常规三棱镜加交替遮盖实验可能没有完全暴露斜视度，手术容易欠矫［14］。越来越多的学者将BTXA 作为ACE的一线治疗方案［6，15-16］。

目前临床上对于BTXA 注射剂量尚未统一，杜静等［15］报道采用的剂量为斜视度＜10 PD 使用1.5～5.0 U，10～30 PD 用5.0～7.5 U，＞30 PD 使用10.0 U。Tejedor、Rodríguez［5］根据偏斜角度做了更详细地划分，＜20 PD 使用2.5 U，20～30 PD 使用5.0 U，＞30～50 PD 使用7.5 U，＞50 PD 使用10.0 U。也有学者提出，无论偏斜角度大小，直接注射5U BTXA，同样能取得良好效果［17］。我们治疗组结合自身临床经验，使用以上剂量对病人进行注射，效果良好且并发症相对较少。对于注射BTXA 的方法也各有千秋，Dawson 等［7］认为在肌电图监测下行注射治疗效果较好。也有学者认为无结膜切口直接注射可取得相似的效果，由于肌电图监测下注射风险较大费用较高，建议可不用肌电图辅助［18-19］。还有医师在临床工作中总结得出建议做结膜微切口直视内直肌的情况下注射，风险更小，更适合初学者［8］。另外，有报道证实BTXA 无眼内毒性，若初学者不慎将BTXA 注入眼内，只要及时发现及时处理，不会造成严重的后果［20-21］。

本研究发现，ACE 病人大多是属于Ⅲ型，有过度近距离用眼史，视远斜视度＞视近斜视度，与之前学者研究［9］一致。此外，本研究结果显示，ACE 病人注射BTXA 治疗治愈率为75%，与手术治疗治愈率差异无统计学意义，BTXA注射组中2例治疗无效病人发病时间均较长，长达3 年以上。本研究同时将两种注射BTXA 方法进行了比较，治疗的有效性差异无统计学意义，危险性由于例数较少未做比较，操作者可根据自身经验选择治疗方法。本研究并未发现BTXA 注射有严重并发症，仅2 例出现了上睑下垂，1 例出现轻度外斜，并于1 个月之内自行恢复。对于注射后复发的病人可以重复注射，未增加手术瘢痕及操作难度，BTXA 注射的可重复性及安全性相对较高。

本研究仍存在一些不足，如病例数较少，治疗后观察时间较短等，在日后工作中仍需扩大样本量进行更深入的研究。

根据本次研究结果，发现BTXA 注射安全性、方便性、经济性以及可重复性较高，可作为ACE 早期的首选治疗。对于发病时间较长、斜视角度较大病人，注射效果不良的情况下可行手术。在注射方法的选择上，术者可根据自身的经验选择结膜微切口或无结膜切口注射。

（本文图1见封三）