绝经后女性2型糖尿病病人骨钙素水平与糖尿病肾脏病的相关性研究

邢时妹，曹永红，戴武

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是常见的糖尿病慢性并发症之一，也是导致慢性肾衰竭和糖尿病病人死亡的主要原因［1］。2 型糖尿病（T2DM）向DKD 的演变最初是从尿白蛋白排泄量（微量白蛋白尿）的轻微增加到肾小球滤过率越来越高的大量白蛋白尿，最终恶化为以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为病理特征的晚期肾病［2］。

骨骼是人体重要的内分泌器官，会分泌多种激素并系统性地调节其他器官的功能，其中骨钙素就是骨源性体液因子之一［3-4］。目前，横断面研究已经显示低水平骨钙素与较高的糖尿病患病率之间存在显著关联［5］，但目前关于骨钙素与DKD 相关性的研究报道较少。因此，本研究拟通过横断面调查探讨骨钙素水平与绝经后女性DKD 的相关性，为绝经后女性DKD的早期防治提供临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018 年5 月至2019 年6 月在合肥市第二人民医院广德路院区内分泌科住院的绝经后女性T2DM 病人203 例进行横断面调查研究。入组标准：203 例均参照世界卫生组织（WHO）1999 年修订的糖尿病诊断与分型标准。排除标准：有糖尿病急性并发症，有肾脏疾病史或近期尿路感染，有长期吸烟、饮酒史，有长期卧床史，有肝功能异常、肿瘤、风湿性或类风湿性疾病，有其他内分泌疾病（包括甲状腺或甲状旁腺疾病、生长激素水平异常、肾上腺皮质功能异常等），有服用激素等影响骨代谢的药物，近2 年内有骨折，有骨质疏松家族史。每例入选病人均签署入组知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法记录病人的年龄、绝经时间、糖尿病病程和目前药物使用情况。测量身高、体质量，并计算体质量指数（BMI）。所有病人均于入院第2天清晨空腹（禁食10～12 h）抽取血样，完善生化、免疫指标检测，包括：空腹血糖，三酰甘油，总胆固醇，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），尿酸，血钙，血磷，碱性磷酸酶（ALP），糖化血红蛋白（HbA1c），空腹C 肽，甲状旁腺激素（PTH），25 羟维生素D3［25（OH）D3］，β胶原降解产物（β-CTX），Ⅰ型胶原氨基延长肽（PINP），骨钙素。留取随机尿液检测尿白蛋白与肌酐比值（UACR）。

1.3 分组参考《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》，3～6 个月内2 次UACR≥30 mg/g 可诊断为DKD。203 例病人按照UACR 水平分为两组：（1）正常白蛋白尿组（N-DKD组，138例）；（2）DKD组（65例）。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0 软件进行统计。用± s表示符合正态分布的计量资料，采用两独立样本t检验比较两组间数据；以M（P25，P75）表示偏态分布，采用Wilcoxon 符号秩检验。计数资料用率表示，采用χ2检验。采用Enter 法多因素logistic 回归分析探索UACR的影响因素。检验水准为0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料、生化指标和骨代谢相关指标比较两组年龄、绝经时间、HbA1c、空腹血糖、空腹C肽、三酰甘油、总胆固醇、HDL、LDL、血钙、血磷、ALP、PTH、PINP、β-CTX 均差异无统计学意义（P＞0.05）；而DKD 组较N-DKD 组病程、BMI、尿酸明显增高（P＜0.05），25（OH）D3、骨钙素明显下降（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组间骨钙素异常比例比较以骨钙素水平是否低于正常参考值低限15 μg/L进行统计分析（化学发光法检测正常绝经后骨钙素水平为15.00～46.00 μg/L），结果显示DKD组和N-DKD组骨钙素异常比例分别为66.2%（43/65）、50.7%（70/138），DKD组下降者所占比例明显增大（χ2=4.26，P=0.039）。

2.3 不同骨钙素水平间的UACR 比较以骨钙素水平是否低于正常参考值低限15 μg/L进行分组，分为骨钙素下降组113 例和骨钙素正常组90 例，结果显示骨钙素下降组、骨钙素正常组UACR 分别为12.30（5.85，62.08）mg/g、7.95（3.15，29.75）mg/g，骨钙素下降组UACR明显升高（Z=3.15，P=0.002）。

2.4 2 型DKD 危险因素分析以有无DKD 为因变量（1=有DKD，0=无DKD），以单因素分析中P＜0.05的因素为自变量，进行多因素logistic 回归分析，结果显示25（OH）D3、骨钙素是2 型DKD 的保护性因素，病程、尿酸是其危险因素。见表2。

表2 绝经后女性2型糖尿病203例发生糖尿病肾脏病危险因素分析

3 讨论

DKD 的患病人数正在显著增加。《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》［6］中提出年龄、吸烟、收缩压升高、HbA1c 升高等均是DKD 危险因素。本研究结果显示，DKD 组病人病程、BMI、尿酸水平高于N-DKD 组，病程、尿酸是DKD 危险因素，与Xi等［7］、Mauer等［8］研究结果一致。

表1 两组绝经后女性2型糖尿病病人一般资料、生化指标和骨代谢相关指标的比较

25（OH）D3是维生素D 在体内的主要储存形式，是调节钙磷代谢的重要激素之一。本研究发现NDKD 组病人25（OH）D3水平显著高于DKD 组，25（OH）D3是2 型DKD 的保护性因素，与Lei 等［9］研究结果一致。维生素D 对DKD 的肾脏保护作用具体机制不清，其可能通过抑制肾素表达对肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行负调控、改善血管内皮功能、保护足细胞、抗氧化应激、抗炎、抗纤维化、改善胰岛素敏感性以及抑制细胞因子途径等多方面改善DKD。补充活性维生素D 治疗对逆转DKD 进展具有良好效果［10-11］。

本研究结果同时发现，N-DKD 组病人骨钙素水平显著高于DKD 组，骨钙素系DKD 保护性因素。骨钙素由成骨细胞合成和分泌，是反映骨形成的特异性生化指标［12］。2007年，Lee等［3］首次报道骨钙素基因敲除小鼠的β 细胞功能缺陷，胰岛素分泌和敏感性下降，内脏脂肪量和三酰甘油水平增加。之后，人们发现了骨钙素在能量调节方面的其他功能，包括对肠上皮细胞、脂肪细胞和肝细胞的影响［13-15］。因此，骨被认为是调节能量代谢的重要内分泌器官，由成骨细胞衍生的骨钙素介导。近年，关于骨钙素与糖尿病慢性并发症，如冠状动脉粥样硬化病变、视网膜病变等相关性研究陆续有报道［16-17］。本研究发现低骨钙素水平与2 型DKD 密切相关，与陆燕燕等［18］研究结果一致。关于DKD 发生与骨钙素水平低下相关的具体机制尚不清楚。考虑可能为骨钙素水平越低，胰岛素分泌、胰岛素敏感性进一步下降，导致血糖越高、胰岛素抵抗指数越高，而高血糖与高胰岛素抵抗参与DKD 的发生、发展。而且，骨钙素同时调节脂代谢，有降低血脂、改善肥胖的作用［1］；骨钙素水平与C 反应蛋白等炎症因子水平呈负相关关系［19］。低骨钙素水平可引起高血脂、高炎症因子水平，间接参与糖尿病病人的肾脏损害。

本研究不足之处在于：为横断面、单中心研究，样本量较少，且研究对象限于绝经后女性，存在一定局限性，在后期研究中，还须扩大样本量、扩大研究对象范围，并进行前瞻性研究。综上所述，绝经后女性T2DM 病人并发肾脏病变与骨钙素水平密切相关，低骨钙素参与2 型DKD 的发生、发展。而DKD 可因为机体钙磷代谢异常、胰岛素抵抗加重、氧化应激反应加重等多种因素［20］，导致骨钙素等骨代谢指标水平紊乱，增加骨质疏松和骨折风险。由此可见，临床在诊治绝经后女性T2DM 病人的过程中，可早期进行骨钙素等骨代谢指标的筛查，通过骨钙素水平评估病人发生DKD、骨质疏松风险。另外，本研究提示骨钙素为DKD 的保护性因素，或许能够为DKD的早期防治提供新的方向。