体质量与C1q 肿瘤坏死因子相关蛋白1 在心肌梗死患者中的交互作用

胡 晓，张 鑫，谷 阳

南京医科大学附属淮安第一医院心内科，淮安 223300

1997 年，世界卫生组织首次将肥胖定义为疾病。肥胖是由基因、环境、社会、心理等多种因素引起的慢性代谢性疾病。研究［1-3］表明，肥胖与胰岛素抵抗、血脂异常及高血压等疾病密切相关，是动脉粥样硬化的危险因素之一。在肥胖与动脉粥样硬化等疾病的相关性研究中，多采用体质量指数（body mass index，BMI）作为肥胖的界定标准［4］。然而，由于脊柱退行性变、佝偻等原因，基于直接测量的身高计算出来的BMI 并不能准确反映身体脂肪含量［5］，使得研究结论可能存在一定的偏倚。目前，鲜少有以体质量为切入点，探讨肥胖与心肌梗死患者预后的相关性研究。

C1q 肿瘤坏死因子相关蛋白1 （C1q tumor necrosis factor-related protein 1，CTRP1）是一种脂肪细胞因子，参与机体的炎症反应、新陈代谢等病理生理过程，其表达水平与冠状动脉的狭窄程度呈正相关［6］。有研究［7］表明，CTRP1 可刺激醛固酮的生成；而ENGELI等［8］发现，体质量降低5%可显著降低血浆和脂肪组织中的醛固酮水平。以上研究提示，CTRP1 与体质量之间或存在一定的关系。基于此，本研究对心肌梗死患者的基本资料及检测指标进行分析，探讨影响患者预后的相关因素、体质量和血清CTRP1 水平之间的交互作用，以期为该类患者的预后评估提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用双盲法。选取2018 年1 月—2020 年1 月于南京医科大学附属淮安第一医院救治的ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者200 例。纳入标准：①符合《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［9］诊断标准。②在急诊介入治疗时间窗内，已行急诊冠状动脉造影+支架植入术。排除标准：①合并严重的肝肾功能不全。②合并活动性出血。③合并急性脑血管疾病。④合并恶性肿瘤。⑤合并严重感染。

1.2 研究方法

1.2.1 基本资料收集 收集患者的基本资料，包括年龄、性别、体质量、BMI、既往史［高血压病史、糖尿病史、冠状动脉性心脏病（冠心病）家族史、吸烟史等］以及梗死相关动脉（infarction related artery，IRA）情况。其中，IRA 为患者本次罹患心肌梗死的罪犯血管，经冠状动脉造影术确认，包括左前降支动脉（left anterior descending artery，LAD）、左回旋支动脉（left circumflex artery，LCX） 和右冠状动脉（right coronary artery，RCA）。

1.2.2 实验室指标及心功能指标测定 于患者入院后第2 日清晨，抽取静脉血5 mL，行实验室指标及心功能测定：①采用日立7600 全自动生化分析仪测定肌酐、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。②采用酶联免疫检测试剂盒检测血清CTRP1 水平。③采用二维超声心动图测量左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.3 院外药物治疗、随访及分组 根据《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［9］，所有患者出院后需继续口服药物进行治疗，如无使用禁忌证，其口服药物包括阿司匹林肠溶片、替格瑞洛/氯吡格雷、瑞舒伐他汀/阿托伐他汀、倍他乐克缓释片、贝那普利/缬沙坦、螺内酯等。遵循个体化治疗的原则，患者如发生消化道出血、低血压等情况，需及时调整用药。

同时，患者出院后需每月行门诊或电话随访1 次。记录患者自出院后1 年内有无发生严重不良事件（serious adverse event，SAE），即是否发生预后不良。SAE定义为再发心肌梗死、再次血运重建（植入支架或冠状动脉搭桥）、发生严重出血、发生卒中以及心源性死亡。根据有无发生SAE，将患者分为SAE组和无SAE组。

1.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0 软件处理。定量资料经单样本K-S 检验后均符合正态分布，以±s表示并使用独立样本t检验进行比较；定性资料以频数（百分率）表示，使用χ2检验进行比较。采用Logistic 回归模型分析SAE 发生的影响因素。使用GraphPad Prism 9.0 软件绘制森林图，分析患者的性别、年龄、体质量与血清CTRP1 水平的交互作用。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果及其分组

截至2021年1月，本研究完成了对所有研究对象出院后的随访工作；其中，因患者失联、自行退出等原因，失访8 例。在192 例患者中，有24 例患者发生SAE，发生率12.5%。同时，基于该情况将患者分为SAE组（n=24）和无SAE组（n=168）。

2.2 2组患者的基本资料、实验室指标和心功能指标比较

对2 组患者的基本资料、实验室指标和心功能指标进行比较，结果（表1）显示，与无SAE 组相比，SAE 组患者的年龄更大、体质量偏低、CTRP1 水平较高，且差异均具有统计学意义（均P<0.05）。

表1 2组患者的基本资料、实验室指标和心功能指标比较Tab 1 Comparison of basic data，laboratory indexes and cardiac function indexes between the two groups

2.3 SAE发生的相关因素分析

本研究以是否发生SAE 作为因变量，以上述分析筛选出来的年龄、体质量、CTRP1 等有统计学意义的指标作为自变量；同时，根据体质量中位数（70.75 kg）将患者分为低体质量组和高体质量组，根据CTRP1 水平中位数（17.95 ng/mL）将患者分为低CTRP1 组和高CTRP1 组，根据年龄中位数（63 岁）将患者分为低龄组和高龄组，再行多因素Logistic 回归分析。经校正了性别、年龄后，结果（表2） 显示，高CTRP1 水平与STEMI 患者发生SAE 密切相关（P=0.003），而体质量不影响患者SAE 的发生（P>0.05）。随后，行亚组分析的结果（图1）显示，体质量与CTRP1 之间存在交互作用（P=0.011）；对于低体质量患者而言，CTRP1 水平是其发生SAE 的危险因素（HR=22.303，P=0.003）。

图1 发生SAE的交互作用分析Fig 1 Interaction analysis of SAE occurrence

表2 影响SAE发生的多因素Logistic回归分析（校正性别、年龄后）Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of SAE occurrence（after adjusting for gender and age）

3 讨论

据2010年国民体质监测公报［10］显示，我国成年居民的超重率为32.1%，肥胖率为9.9%。近10 年来，随着社会经济的增长和生活方式、饮食结构的改变，我国各年龄段居民的超重率和肥胖率有了快速增加。据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》显示，成年居民的超重肥胖率超过50%，男性和女性的平均体质量分别为69.6 kg 和59.0 kg，且体质量增幅大于身高。KERSBERGEN 等［11］研究发现，肥胖人士会受到不同程度的非人性化侮辱，这将对其生理、心理产生不良后果。因此，正确认识肥胖对人群健康的危害，探索其内在病理生理机制，对人口健康素质的提高和慢性病的防控具有重要的现实意义。

肥胖引起的糖代谢异常、脂质代谢异常、高血压及睡眠呼吸障碍等是动脉粥样硬化发生、发展的病理生理学基础［1-3］。SONG 等［12］研究发现，无论男性还是女性，冠心病的死亡率均随BMI 的升高而增加。SHIGA 等［13］对6 216 例急性心肌梗死患者进行了平均时长为（3.6±1.4）年的随访，结果发现，肥胖患者发生心源性猝死的风险是非肥胖患者的2.78倍。但就肥胖对冠心病患者的预后影响方面，学术界仍存在争议，不少研究得出了“肥胖悖论”，即肥胖冠心病患者的预后比非肥胖患者更好［14-16］。所以，BMI 是否能够准确评估肥胖与冠心病间的关系仍有待商榷。本研究发现，与无SAE 组相比，SAE 组STEMI 患者的年龄更大、体质量偏低、CTRP1水平较高，而2组患者的BMI 间差异无统计学意义；在校正了年龄、性别等混杂因素后，多因素Logistic 回归分析并未发现体质量与SAE 的发生具有直接的相关性；而亚组分析发现，在低体质量患者中，高CTRP1 组的SAE发生风险是低CTRP1 组的22.303 倍，而在高体质量患者中则没有这一效应。

目前，关于体质量与CTRP1 水平间的关系研究相对较少。KANEMURA 等［17］发现，CTRP1 作为保护性因素，可抑制血管平滑肌细胞增殖，从而改善病理性血管重构；而另有研究［18］发现，在肥胖条件下CTRP1 的表达出现了上调，提示这可能是“肥胖悖论”的机制之一。个体体质量的增加以脂肪组织积聚增加为主；其中，脂肪组织不仅具有储存能量的作用，其内分泌功能也逐渐得到了学者们的关注。脂肪组织分泌的细胞因子如脂联素、瘦素、抵抗素、CTRP1 等，均参与了冠心病的发生与发展过程［6，19-20］。其中，CTRP1和脂联素结构相似，均具有C1q 球形结构域，因此该2 种因子在脂肪组织中可能存在竞争性抑制。有研究［21］显示，使用肿瘤坏死因子-α 刺激已分化的SGBS 前脂肪细胞，CTRP1的mRNA 表达水平有明显升高，而脂联素的mRNA 表达有所下降。相关研究［22］发现，脂联素水平与脂肪组织含量呈负相关，因此我们推测CTRP1 水平与体质量之间或可存在一定联系。MUENDLEIN 等［23］对539 例冠心病患者随访8 年发现，CTRP1 水平与主要不良心血管事件的发生具有显著相关性，这与我们的研究结果相一致。且相关研究［24］显示，CTRP1 可促使血管平滑肌细胞中白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1、细胞间黏附分子1 等表达增加，从而加速动脉粥样硬化的发展，其促炎作用是冠心病患者预后不良的机制之一。本课题组在前期研究［25］发现，小鼠发生心肌梗死后，其心脏组织和血清中的CTRP1 水平有明显升高，且在心肌梗死4 周后小鼠体质量有所减轻；而C1qtnf1-KO 小鼠发生心肌梗死后，体质量较对照组有增加。因此，血清CTRP1 水平与体质量之间或存在一种负反馈机制，但具体如何发生将是我们未来的研究方向。

本研究尚存在一定的不足：①为单中心、横断面研究，样本量较少。由于我国人群的体质量和国外间存在种族差异，导致结论可能有一定的偏倚，尚需国内外更大样本量、更长随访时间的随机对照研究加以验证。②未涉及体质量与CTRP1 的内在联系及作用机制分析，这也将是我们未来研究的方向。综上，本研究发现在不同体质量的患者中，血清CTRP1 水平对心肌梗死患者的预后影响有所不同。因此，探寻通过CTRP1 影响心肌梗死患者预后的作用靶点，对改善心肌梗死患者特别是低体质量患者的预后具有重要的临床意义，或可为个性化的体质量管理提供科学佐证。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有试验均已通过南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会的审核批准（文件号YX-2017-245-02）。所有试验过程均遵照南京医科大学附属淮安第一医院制定的《临床研究伦理守则》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by the ethics committee of the Affiliated Huaian No. 1 People's Hospital of Nanjing Medical University （Approval Letter No. YX-2017-245-02），and all experimental protocols were carried out by following the guidelines ofEthical Principle of Clinical Research.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献/Authors'Contributions

胡晓、谷阳参与试验设计；胡晓、谷阳和张鑫参与论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

The study was designed by HU Xiao and GU Yang. The manuscript was drafted and revised by HU Xiao， GU Yang and ZHANG Xin.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-01-20

·Accepted：2022-06-01

·Published online：2022-06-28