致命性黄疸出血型钩端螺旋体病1例

刘斌 谢波 梁彦超 黄彭 刘双柏 陈芳玮

钩端螺旋体病是一种由钩端螺旋体的细菌感染引起的人畜共患疾病。钩端螺旋体病每年有超过100万例病例，是全世界发病率和死亡率最高的人畜共患疾病[1]。尽管进行了积极的治疗和精心的护理，严重钩端螺旋体病的死亡率超过10%[2]。钩端螺旋体病的诊断依赖于血清学检查，早期钩端螺旋体病的临床表现是非特异性的。我们报告一例由黄疸出血型钩端螺旋体引起的休克和严重呼吸衰竭的病例，经气管插管、有创机械通气、抗感染等治疗后，病情好转出院。最终，经湖南省疾病预防控制中心应用显微凝集试验检测，患者确诊为黄疸出血型钩端螺旋体病。

病例资料

患者女性，58岁，农民，因咳嗽、咯血、呼吸困难10小时于2016年3月29日04:40入院。患者既往有高血压病史，否认疫水接触史。患者10小时前出现咳嗽、咯血，伴有呼吸困难，在当地医院就诊，测量血压偏低，呼吸困难进行性加重，遂转入我院急诊科，动脉血气分析：PH 7.05，二氧化碳分压 53mmHg，氧分压 17mmHg，乳酸 7.8mmol/L。立即行经口气管插管，接机械通气后转入重症监护室。入重症监护室时体检：体温36.7℃，心率120次/分，呼吸33次/分，血压74/47mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(去甲肾上腺素0.5μg·kg-1·min-1泵入)，血氧饱和度93%(接机械通气，模式为SIMV-PC，FiO2：100%，PEEP：5cmH2O，f：15次/分，PC：13cmH2O)，皮肤巩膜未见黄染，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿啰音，心律齐，心音低，未闻及病理性杂音，肝脾未触及肿大，双下肢无浮肿。辅助检查(表1)：血常规示白细胞升高、血小板轻度下降，尿常规：尿潜血(+++)，肝功能：门冬氨酸氨基转移酶升高，降钙素原 5.19ng/mL，血沉 18 mm/h，C-反应蛋白 11.9 mg/dL，B型脑钠肽前体2172.38pg/mL。流感病毒A、B型、副流感病毒1、2、3型、呼吸道合胞病毒及腺病毒抗原均为阴性，流行性出血热抗体检测IgM、IgG均为阴性，血管炎抗体阴性，抗基膜抗体阴性，痰细菌培养、血培养、尿培养均为阴性。胸部X线显示双侧弥漫性斑片状、絮状影(图1)。入院后给予亚胺培南1g，静脉滴注，1次/8 h，联合万古霉素1g，静脉滴注，1次/12h，甲泼尼龙琥珀酸钠80mg，静脉滴注，1次/12h，奥司他韦150mg，口服，2次/日，同时予以机械通气、止血、升压等支持治疗。2016年3月29日下午(入院第1天)床旁支气管镜提示患者气道内咯血增多，并出现发热，最高体温为37.7℃。4月1日患者咯血量减少，小剂量升压药维持下血压在120/60mmHg左右，遂停用去甲肾上腺素，复查胸部X线示病灶较前吸收(图2)。4月4日患者呼吸平稳，呼吸机支持条件逐步下调(PC从18cmH2O下调至10cmH2O，PEEP从15cmH2O下调至6cmH2O)，予以拔除气管插管，改用无创呼吸机辅助呼吸。4月5日停用亚胺培南、万古霉素，改用哌拉西林舒巴坦钠2.5g，静脉滴注，1次/8 h，甲泼尼龙琥珀酸钠改为40mg，静脉滴注，1次/日。4月6日胸部X线显示病变进展(图3)，抗生素更改为头孢哌酮舒巴坦3g，静脉滴注，1次/8 h，加用丙种球蛋白10g，静脉滴注，1次/日，共3天。同日下午患者发热褪去，储氧面罩吸氧(5L/min)条件下血氧饱和度为95%，呼吸困难明显好转，予以停无创呼吸机。4月13日胸部X线显示双肺病变明显吸收好转(图4)，考虑到抗生素疗程问题，于4月16日改用哌拉西林舒巴坦2.5g，静脉滴注，1次/8 h。患者病情凶险、对抗菌药物敏感率高，高度怀疑为钩端螺旋体病，于2016年4月19日上报当地疾控中心，血清样本送湖南省疾控中心，采用显微镜凝集实验检测，结果显示黄疸出血群赖型抗体滴度为1 ∶3200，而其他14群14型抗体滴度均<1 ∶50。结果证实患者为黄疸出血群钩端螺旋体病的诊断。患者恢复良好，无发热、咯血及呼吸困难等症状，于2016年4月23日出院。出院后于6月、1年、3年及5年时进行随访，患者无慢性咳嗽及呼吸困难等不适。

表1 患者住院期间的化验结果

图1 入院时胸部X线示双侧弥漫性斑片状、絮状影 图2 入院第4天复查胸部X线示肺部病变较前吸收 图3 入院第9天胸部X线显示肺部病变较前进展 图4 入院第16天胸部X线显示双肺病变明显吸收好转

讨 论

钩端螺旋体病是一种人畜共患疾病，是由钩端螺旋体种类的细菌感染引起的。它可分为13个致病种，包含超过 300种血清型[3]。其中黄疸出血型是所有致病物种中最致命的一种钩端螺旋体，大多数严重病例都由黄疸出血型钩端螺旋体所致[2]。由于对这一疾病缺乏认识以及相对难以获得和不够迅速的诊断，发病率被低估[4]。本文患者表现为发热、咯血、呼吸困难等，病情发展迅速，很快出现休克、严重呼吸衰竭，实验室检查显示黄疸、贫血、血小板减低，患者对抗感染治疗反应良好。而病情凶险，并且对抗菌药物敏感率高的微生物中，高度怀疑钩端螺旋体病。血清学检测证实了我们的推测，但并不是在患者起病的时候发现的。

钩端螺旋体病累及肺部时，主要表现为出血性肺炎。严重的病例，可导致成人呼吸窘迫综合征和肺大出血。胸片上主要表现为弥漫性小混影，弥散或合并成更大范围的实变[5]。影像表现非常类似病毒性肺炎、支气管肺炎、肺结核，以及其他引起肺出血的原因，如肺肾综合征[6]，需要做鉴别诊断。我们该病例胸片表现为双侧弥漫性斑片状影，容易误诊为重症肺炎或成人呼吸窘迫综合征。患者经抗生素、机械通气等治疗，胸片显示病灶吸收好转，但4月6日(入院第9天)患者使用哌拉西林舒巴坦后胸片显示病灶再次增多，我们怀疑发生了赫氏发应，遂改用了头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，最终患者肺部病变吸收好转。

钩端螺旋体病的实验室诊断方式很多，包括直接观察、特定培养基培养、血清学检测及PCR技术等[7]。直接观察只适用于样本中含菌数量高的时候，而培养和PCR检测能力也有限，大多数钩端螺旋体病是通过血清学诊断的[8]。显微凝集试验(MAT)是血清学检测中一种，但其在超急性期标本中不敏感。在泰国高流行人群中进行的大型病例对照研究显示，入院时采集的血液样本中，PCR检测比培养更敏感[9]，但使用显微凝集试验(MAT)的血清学最终发现了更多的病例[10]。然而，二代测序最近已被应用于神经系统钩端螺旋体病的诊断[11]，并且它可以直接鉴定出血清基因型，相信它会有更广阔的应用前景。

青霉素、头孢菌素和多西环素是治疗钩端螺旋体病的常用药物[12]，而阿奇霉素对许多病原体的广泛活性、低平均抑菌浓度(MIC)和较少的不良事件，人们对其治疗钩体病的兴趣越来越大[13]。本文病例先后使用了亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等抗生素。结果，患者治疗反应良好，治疗效果令人满意。而一项研究指出，当选择用抗生素治疗钩体病时，选择青霉素、多西环素或头孢菌素似乎并不影响死亡率和发烧持续时间，抗生素治疗钩端螺旋体病的好处仍不清楚，特别是对严重的病例[14]。这需要进一步的临床研究为我们治疗钩端螺旋体病提供更充足的证据。

钩端螺旋体病的诊断有赖于血清学检查，而早期钩端螺旋体病的临床表现是非特异性的，大部分临床医师对该疾病认识有限，特别是在病例不常见的地区。黄疸出血型钩体病是一种非常凶险的疾病。有研究表明患有严重肺出血性综合征的钩端螺旋体病患者死亡率高达74%[15]，而住进重症监护室的患者有52%的死亡风险[16]。所以及时诊断、及时治疗是降低死亡率的关键。本病例报告旨在提高对钩端螺旋体病的认识，以避免误诊和延误治疗。