益气养阴法联合信迪利单抗注射液及化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

李 祥 崔艳红 姚中平 李 琴

肺癌是世界上癌症相关死亡的主要原因[1]，其发病率和病死率均呈上升趋势，非小细胞肺癌占肺癌总数的85%[2]。晚期非小细胞肺癌的治疗主要方法为化疗、靶向治疗，在一定程度上可缩小肿瘤，延长患者生命，但仍然存在不良作用较大，容易出现耐药等诸多临床问题。PD-1单抗的问世极大地延长了肺癌患者的生存率[3,4]，PD-1单抗通过激活T淋巴细胞对肿瘤细胞的反应，增强其杀伤肿瘤细胞的功能[5,6]，这与中医治疗疾病的“治病求本”“正气存内，邪不可干”的理念相一致。中医理论认为肺癌的病机主要为：痰阻肺络、痰湿蕴肺、阴虚内热、气阴两虚。且患者久病多有阴精耗伤导致气阴两虚，其治疗主要以益气养阴为主。本研究主要通过观察益气养阴法联合PD-1单抗及化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性，为中医药扶正抗癌思想与免疫治疗结合治疗肿瘤提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过选取2020年6月—2021年5月于广州中药大学金沙洲医院住院治疗的晚期肿瘤患者95例，按随机数字表法分为试验组和对照组，试验组48例，对照组47例，最终对照组脱落4例，可计入统计43例，试验组无脱落病例。所有患者均经病理诊断为非小细胞肺癌，均存在远处转移，诊断为IV期肿瘤。其中肺腺癌49例，鳞癌42例；男性63例，女性28例；年龄42～82岁，中位年龄(62±8.83)岁。组间资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准所有患者均经病理确诊为非小细胞肺癌，且具有远处脏器转移；具有通过影像学(CT或MRI)可评估的病灶；ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分≤2分；中医辨证符合气阴两虚证：乏力、气短、咳声、面色无华、自汗或盗汗，舌红、苔少而干，脉细弱；签署知情同意书。

1.3 排除标准预计生存期不超过3个月；合并严重心脑疾病、肝肾功能不全等可能影响抗肿瘤治疗的疾病；不接受中医药治疗。

1.4 方法对照组患者均给予最佳化疗方案，联合信迪利单抗注射液200 mg，加入100 ml氯化钠注射液静滴60 min，每21 d为一个周期，每2个周期进行影像学检查，进行疗效评价，直至病情进展或出现不可耐受毒副反应。试验组在对照组基础上以益气养阴为基础大法，沙参麦冬汤为基础方剂辨证论治给予中药治疗。具体方剂为北沙参 15 g，玉竹15 g，甘草9 g，桑叶15 g，麦冬20 g，白扁豆10 g，天花粉15 g。水煎服，每周期化疗开始当天开始口服，连续口服14 d。随症加减用药。

1.5 观察指标主要观察指标：2组患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)；次要观察指标：2组患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中医证候积分及2组不良反应发生率。

1.6 疗效评价标准疗效评价参考实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[7]，完全缓解(CR)：治疗后所有可测量的靶病灶均消失；部分缓解(PR)：治疗后所有可测量的靶病灶最大直径同垂直径乘积较前减小≥50%；稳定(SD)：治疗后所有可测量的靶病灶最大直径同垂直径乘积较前减小<50%，或增大≤25%；进展(PD)：经过治疗后所有可测量的靶病灶最大直径同垂直径乘积较前增大>25%，或出现新病灶。ORR=(CR+PR)/总例数×100%，DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中气阴两虚证症状量化分级表中所示标准赋分，观察咳嗽、痰血、气急、胸痛、胸闷、神疲乏力、自汗盗汗7个症状，对症状轻、中、重分别赋1、2、3分，最终计算总分，2个周期后对比前后得分。不良反应根据化疗药物毒副反应分级标准(NCI-CTCAE 4.0 版) 进行分级，2个周期后对比2组不良反应发生情况。

1.7 随访及生存分析采用电话随访方式，末次随访时间为2021年5月1日。PFS是指患者接受该方案治疗时至疾病进展的间隔时间；OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间(失访患者为最后1次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。

1.8 统计学方法采用 SPSS 24.0 统计软件进行统计分析，计数资料用率表示，采用卡方检验，生存情况分析采用 Kaplan-Meier 法进行描述，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析截至2021年5月1日，对照组共有37位患者出现PFS事件，中位PFS为110 d(95%CI:0.57～1.41)；试验组39例患者出现PFS时间，中位PFS为122 d(95%CI:0.71～1.73)；2组间比较P=0.19，差异无统计学意义。见图1。对照组共27位患者出现OS事件，中位OS为196 d(95%CI:0.49～1.37)，试验组共31位患者出现OS事件，中位OS为238.5 d(95%CI:0.72～2.03)，P=0.66，差异无统计学意义。见图2。

图1 PFS事件

图2 OS事件

2.2 临床疗效2个周期后，试验组ORR、DCR均高于对照组。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 (例，%)

2.3 中医证候积分对照组治疗后中医证候积分大于治疗前积分，差值为(1.67±2.68)分；试验组治疗后中医证候积分小于治疗前积分，差值为(-0.23±2.49)分，2组差值比较P<0.001，差异具有统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 (分，

2.4 不良反应试验组血红蛋白降低、白细胞减少、恶心呕吐、食欲减退的发生率均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组血小板降低发生率低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)；试验组皮疹发生率略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生率比较 (例，%)

3 讨论

中医理论中免疫的主要表现为“正气”[9]，这与现代医学应用免疫药物治疗殊途同归[10]。PD-1单抗主要通过提高患者免疫功能杀伤肿瘤细胞。沙参麦冬汤通过清养肺胃，养阴生津进而达到阴阳平衡状态，辅助正气之效，进一步控制肿瘤生长，两者具有异曲同工之妙。沙参麦冬汤出自《温病条辨》，方中以沙参、麦冬主治燥伤肺胃阴津，为君药；玉竹润燥，天花粉清热生津，是为臣药；桑叶滋阴润燥，白扁豆健脾和胃，同为佐药；生甘草益气和胃，是为使药。诸药合用，则有益气生津，扶正祛邪之效。

晚期肺癌以全身治疗为主，相对以往单纯应用化疗，免疫治疗及靶向治疗在肺癌中的应用显著延长患者生存时间[11-14]。但化疗带来的骨髓抑制、恶心呕吐、食欲减退等不良反应仍然是临床影响患者治疗的重要原因，可能会导致治疗推迟、甚至终止治疗，降低患者的生活质量。肺癌归属于 “痞癖”“肺积”范畴，其发病主要为正气亏虚，邪毒入侵，积聚于肺。肺为娇脏，易为燥邪所伤，容易出现气阴亏损，阴津耗伤的症状；加之化疗属热毒之性，杀伤肿瘤细胞同时损伤正常细胞，进一步导致气阴亏损。治疗以扶正祛邪为主，益气养阴为其扶正的重要方法。

本研究通过信迪利单抗联合化疗，联合或不联合沙参麦冬汤做对比。对照组失访率高于试验组，试验组中位OS及中位PFS均较对照组延长，但组间对比差异无统计学意义。患者2个周期后疗效评价，试验组ORR及DCR均高于对照组，组间对比差异具有统计学意义；试验组中医证候积分较治疗前降低，2组治疗前后差值对比差异具有统计学意义；试验组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义。提示益气养阴法可能增强化疗及免疫治疗在肺癌中的疗效。许诺等[15]研究结果表明，沙参麦冬汤可调节肺癌患者的免疫功能，可提高血清 CD3+、CD4+水平，降低血清 CD8+水平。目前尚无沙参麦冬汤与免疫治疗联合的临床相关研究。有基础试验证实益气养阴解毒方及其联合抗 CTLA-4 单抗均可抑制肺癌小鼠模型肿瘤的生长，小鼠生存时间也得以延长，两者联合用药优于单独用药[16]，该项基础试验支持本研究的临床结论。

该研究存在不足之处：①该研究为非双盲试验，结论可能存在一定偏倚；②研究样本偏少，可能对试验结果有一定影响；③因患者既往治疗不同，入组所选择的化疗方案不同，可能导致患者临床反应存在差异。

4 结论

综上所述，益气养阴法联合信迪利单抗注射液及化疗可提高晚期肺癌患者疗效，同时可降低化疗相关不良反应。