RDW与NLR对老年局部晚期宫颈癌患者预后的预测价值

张芳芳 黄磊 李雪娇

(海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570000)

多数宫颈癌患者确诊时已属局部晚期，预后差，5年生存率约为70%，局部复发是临床治疗失败及患者预后不佳的重要原因，且复发多于2年内发生〔1,2〕。寻找局部晚期宫颈癌(LACC)预后评估的有效因素对于治疗方案确定、疾病控制及预后改善至关重要。研究表明〔3〕，免疫炎性反应在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，其相关参数可作为肿瘤预后的预测因素。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是一种新型的全身炎症反应标志物，可反映机体免疫状态，对于肿瘤患者预后有提示意义〔4〕。红细胞分布宽度(RDW)作为外周血的常规检测项目之一，其变化水平与炎症反应具有显著相关性，也可作为一种炎性反应的参考指标，被发现与多种实体瘤预后具有相关性〔5,6〕。但目前，NLR与RDW在LACC预后评估中的价值尚不清晰。本研究旨在分析NLR、RDW与老年LACC患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年1月至2018年12月海南省妇女儿童医学中心112例老年LACC患者，平均(75.46±5.64)岁。纳入标准：(1)经病理活检确诊为宫颈癌，ⅠB2～ⅣA期；(2)Karnofsky功能状态(KPS)评分≥70分；(3)年龄≥65岁；(4)均行根治性调强放射治疗，包括同步放化疗或单纯放疗；(5)临床及随访资料完整。排除标准：(1)有放化疗禁忌证者；(2)免疫疾病史者；(3)血液系统疾病者；(4)严重感染性疾病者；(5)伴其他类型恶性肿瘤者。所有患者在治疗前签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2治疗方法 (1)放疗：体外照射结合内照射(三维后装治疗)方式。体外照射采用三维适应放疗(3D-CRT)或调强放射治疗(IMRT)。肿瘤区(GTV)指影像学检查显示的大体肿瘤靶区，临床靶区(CTV)指GTV+可能存在的显微病灶，包括子宫、宫颈、阴道部分或全部组织、区域淋巴结等。计划靶区(PTV)为基于CTV，肿瘤、宫颈及宫体增加1.5 cm，宫颈、阴道旁增加1.0 cm，淋巴结增加0.7 cm。PTV照射剂量为1.8～2.0 Gy/次，每周进行5次，总剂量为50.0～50.4 Gy；对于盆腔淋巴结，应用同步整合增量技术，予以10～15 Gy剂量追加照射。内照射单次照射剂量为6.0 Gy，进行5次，总剂量为30 Gy。(2)同步化疗，78例接受同步化疗，方案采用单药顺铂(H37021358，齐鲁制药有限公司)30 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共进行4～6个周期，或采用紫杉醇与顺铂联合(TP)化疗方案，即静脉滴注顺铂50 mg/m2，d1～3，紫杉醇(国药准字H20059378，浙江海正药业股份有限公司)135 mg/m2，d1，以28 d作为1个周期。

1.3临床指标 收集患者年龄、KPS评分、临床分期〔国际妇产科联合会(FIGO)分期〔7〕〕、肿瘤直径、组织学分级、人乳头瘤病毒(HPV)状态等临床病理资料。并收集患者入组时的实验室检查数据，包括鳞状细胞癌抗原(SSC-Ag)、恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、RDW，计算NLR。

1.4随访 随访于患者治疗结束后开始，采用电话、门诊、住院相结合的随访方式，截至2020年12月。总生存期(OS)定义为从开始治疗到患者死亡或末次随访所经历的时间。

1.5统计学方法 应用SPSS22.0软件受试者工作特征(ROC)曲线确定NLR、RDW的最佳截点；进行χ2检验；对可能的预后因素进行单因素分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间生存差异比较采用Log-rank检验；将单因素分析中有意义的因素进一步纳入Cox回归模型进行多因素生存分析。

2 结 果

2.1NLR、RDW临界点的确定 以OS为截点，绘制ROC曲线(图1)，并采用约登指数=灵敏度-(1-特异度)最大值来确定最佳截点。NLR的ROC曲线下面积为0.764，当截点为2.34时，约登指数最大为0.412，敏感度为64.7%，特异度为74.1%；RDW的ROC曲线下面积为0.737，当截点为14.26时，约登指数最大为0.459，敏感度为58.8%，特异度为87.1%。根据NLR、RDW最佳截点分NLR组。

2.2NLR、RDW与老年LACC患者临床病理参数的关系 NLR、RDW水平与老年LACC患者FIGO分期均有相关性(P<0.05)，而与年龄、组织学分级等临床病理参数无相关性(P>0.05)。见表1。

图1 ROC曲线确定 NLR、RDW 的最佳截点

表1 NLR、RDW与老年LACC患者临床病理参数的关系(n)

2.3NLR、RDW对老年LACC患者预后的影响 随访末，死亡21例。低NLR组3年生存率(85.42%)显著高于NLR组(76.12%，χ2=4.789，P=0.039)；低RDW组3年生存率(84.06%)显著高于RDW组(76.74%，χ2=4.412，P=0.045)。见图2。

2.4老年LACC患者生存的影响因素 影响老年LACC患者预后因素有FiGO分期、SSC-Ag、同期放化疗及基线NLR、RDW水平；将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析显示，同期放化疗及基线NLR、RDW水平是老年LACC患者预后独立相关因素(P<0.05)。见表2。

图2 不同NLR、RDW水平老年LACC患者总生存曲线

表2 112例老年LACC患者预后影响因素的单因素及多因素分析

3 讨 论

炎性反应影响着肿瘤的发生发展，外周血免疫相关细胞及细胞因子参与肿瘤发生、增殖、侵袭、转移等多个过程〔8〕。研究发现〔9〕，化疗前淋巴细胞水平与实体瘤患者OS具有相关性，化疗前淋巴细胞减少是实体瘤患者预后差的独立危险因素。淋巴细胞作为机体抗肿瘤免疫的关键因子，参与机体体液细胞免疫过程，能够抑制肿瘤增殖、转移；而肿瘤所产生的系统免疫炎症反应或对淋巴细胞肿瘤免疫反应产生抑制作用，使得淋巴细胞减少，致使肿瘤细胞逃避免疫监视。研究显示〔10,11〕，淋巴细胞减少是肿瘤患者预后差的影响因素。而另一方面，中性粒细胞是肿瘤发生发展的有利因素，肿瘤细胞能够将其转换为肿瘤相关中性粒细胞，从而促进肿瘤的发生发展。研究发现〔12〕，提高外周血中性粒细胞水平能够抑制淋巴细胞表达，从而降低免疫监视功能，诱发肿瘤。由此可见，中性粒细胞能够替代循环中肿瘤免疫状态，无论是淋巴细胞表达降低，还是中性粒细胞增高，均可引起NLR增高。NLR能够反映系统免疫状态及炎症程度，对肿瘤预后有预测价值。

张瑞剑等〔13〕关于NLR对神经胶质瘤患者预后的研究表明，治疗前NLR水平与肿瘤恶性程度呈正相关，高NLR提示预后较差。一项荟萃分析表明〔14〕，化疗前NLR表达增高与包括宫颈癌在内的多种恶性肿瘤预后不良具有相关性。本研究显示，NLR水平是影响老年LACC患者OS的独立相关因素；并且NLR水平与老年LACC患者的FIGO分期相关。这与杨军文等〔15〕报道一致。

RDW是反映红细胞大小异质性的一项指标，也是反映全身炎症反应的标志物，与多种病理生理学状态相关，高RDW对于慢性炎症性疾病患者的预后有重要预测作用〔16〕。近年来，RDW逐渐被认为是很多癌症的预后因子〔17，18〕。有关乳腺癌的报道表明〔19〕，RDW在乳腺癌患者中表达增高，其水平与肿瘤直径、腋窝淋巴结转移数目相关。高水平RDW与明显炎症反应、营养不良及促红细胞生成素生成减少有关，这些情况不利于红细胞成熟、损害红细胞，造成贫血、营养不良，导致RDW增高，因此RDW升高患者生存预后往往较差。徐梦乔等〔20〕关于食管癌患者预后的研究表明，低RDW相比高RDW患者有着较高的OS。胡歌等〔21〕研究表明，RDW可作为套细胞淋巴瘤患者预后的评估指标，初诊时RDW水平升高提示患者预后不良。本研究显示，RDW水平是影响老年LACC患者OS的独立相关因素。因此，RDW可作为老年LACC患者预后的独立因子，其易于检测，有望为LACC患者预后评估提供了一种简便、经济的预后评估指标。RDW对癌症预后不良有预测作用可能是因为高RDW水平与严重全身炎症反应及营养不良，但具体机制仍待深入研究。本研究发现，同步放化疗是老年LACC患者预后的有益因素，这与既往报道〔22〕一致。

综上，高NLR、RDW水平可提示是老年LACC患者较差的OS。NLR、RDW作为易检测、重复性好且快捷低廉的指标，有望成为LACC预后评估的常规指标。本研究存在不足，首先属于回顾性研究，数据的收集难免存在偏倚；其次，样本量较小，其真实性及准确性仍需要大样本量的前瞻性研究进行论证。