万绍恒 李中燕 焦 鑫 王家驷
1.四川省达州市中心医院检验科,四川达州 635000;2.四川省达州市中心医院呼吸内科,四川达州 635000
脑出血是癌症患者常见并发症,表明癌症可能直接或间接导致脑出血发生,即癌症相关脑出血。在我国,肺癌是影响公民生命健康的最主要恶性肿瘤之一,而脑出血也是肺癌患者常见并发症之一。过往研究是以“癌症患者”为研究对象,然而由于癌症类型、生长部位、大小以及是否发生转移等情况多种多样,癌症导致脑出血的因素可能因癌症部位以及类型不同而不同。因此,以某一类型的癌症为研究对象,可能有助于肺癌相关脑出血(lung cancer related cerebral hemorrhage,LCRCH)的诊断和治疗。
回顾性分析2014年3月至2020年4月在达州市中心医院住院治疗的307 例肺癌患者的临床资料,其中56 例LCRCH 患者为试验组,251 例肺癌患者为对照组。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准:①患者经病理学检查确诊为肺癌,在住院治疗期间,突然出现头痛或者肢体无力、麻木、言语不清等局灶性神经功能缺失表现,经头颅CT 或MRI 平扫及磁敏感加权成像证实颅内有可以解释症状的新发脑出血;②因新发脑出血就诊住院,在治疗期间首次确诊为肺癌者。排除标准:①脑出血发生后5年以上被诊断为肺癌者;②合并脑梗死等神经疾病者;③有高血压、高血脂、糖尿病等传统脑卒中危险因素者。
收集肺癌的病理类型、临床分期等肺癌相关资料;收集主要症状、体征等脑出血相关资料;收集血液学检查资料;收集头部CT、病理学检查等资料。
检测患者的血小板(platelet,PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)、D-二聚体、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)及血浆肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)125、CA153、CA199、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)等血液学指标,性别、年龄、肺癌的病理类型。肺癌由病理学确诊,脑出血由头部CT确诊。
试验组和对照组的性别、年龄、癌症细胞类型、PLT、PT、INR、APTT 以及血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1 比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组的FIB、D-二聚体以及血清肿瘤标志物CA153比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
表1 单因素分析结果
用年龄、性别、肺癌类型进行匹配后,试验组和对照组的PLT、PT 以及血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199 比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组的性别、年龄、肺癌类型、APTT、INR 以及血清肿瘤标志物NSE、CYFRA21-1 比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
表2 PSM 后单因素分析结果
将PSM 后P<0.05 的因素纳入logistic 回归分析,PLT、CEA、CA125、CA199、PT 为连续变量,LCRCH 赋值“1”,肺癌赋值“0”。结果显示CEA 水平升高、CA199水平升高和PT 延长是LCRCH 的独立危险因素(P<0.05)(表3)。
表3 多因素分析结果
PT 的最佳临界值为12.7 s,灵敏度为72%,特异度为70%,约登指数为0.42,ROC 曲线下面积(area under curve,AUC)为0.82(95%CI=0.74~0.89)(图1)。
图1 PT 对LCRCH 诊断价值的ROC 曲线
脑出血是癌症患者中枢神经系统的并发症之一,Wei 等发现癌症诊断后脑出血发生率明显高于无癌人群,提示肿瘤可增加脑出血的危险性。此外,洪亮等研究发现肺癌患者脑出血的发生率也有所增加,这表明LCRCH 在理论上存在。为探寻LCRCH 的相关因素,本研究,以未发生脑出血的肺癌患者为对照组,以脑出血发生在前的肺癌患者为试验组,但有部分患者以脑出血为首发症状而入院,入院前并无明显不适,在住院治疗期间才首次被确诊为肺癌,这部分患者也被纳入试验组,由于高血压、高血脂、糖尿病等因素是传统血管危险因素,因此排除了这部分肺癌患者。既往报道肝癌、直肠癌、前列腺癌以及肺癌患者均可能以脑出血为首发症状,提示临床上遇到发病原因不明的脑出血患者,可能需要进行针对包括肺癌在内的癌症进行筛查,以免漏诊。另外,有研究发现癌症患者的脑出血与PLT 计数下降密切相关。本研究通过PSM 后分析发现LCRCH 患者PLT 计数有所降低,但多因素分析结果显示LCRCH 患者PLT 计数并没有下降。王珊珊等研究发现肺癌患者存在凝血功能紊乱,PT 和APTT 比健康体检者延长;Qin 等回顾性分析2007年1月至2017年12月在广西某医院住院的约1000 例患者,发现LCRCH 患者的PT 和APTT较肺癌未脑出血患者延长。Navi 等分析2000—2007年在某癌症中心登记的141 例肺癌脑出血患者,发现55 例(39%)患者因凝血功能障碍而发生脑出血。以上研究提示肺癌患者凝血功能障碍可能与脑出血有关。但在本研究中,尤其经过PSM 后分析发现LCRCH 患者PT 延长,APTT 并没有延长。
目前尚不清楚肿瘤是通过什么方式导致凝血功能障碍的。有研究发现,血浆肿瘤标志物(CA125、CA153、CA199、CEA 和甲胎蛋白)升高可能与LCRCH有关。本研究结果显示,血清CEA 和CA199 水平升高是LCRCH 的独立危险因素(P<0.05)。Shao 等通过动物实验发现血浆癌标志物CA199 和CEA 是癌细胞分泌的黏蛋白,这种黏蛋白可以触发血小板和中性粒细胞的相互激活,引起血液形成多发性微血栓栓塞,从而发生凝血功能紊乱,最终导致脑出血。然而,血浆肿瘤标志物水平升高导致LCRCH 的发病机制尚需进一步研究。本研究结果显示PT 延长是最主要的因素,提示临床上需密切关注PT 延长的肺癌患者。为了评估PT 的诊断价值,绘制其ROC 曲线,结果显示当临界值为12.7 s 时,PT 的诊断特异度可达70%,其灵敏度为72%。
综上所述,对PT 延长的LCRCH 患者,应及早治疗,进而改善患者的生存质量及预后。本研究存在不足之处为仅是回顾性分析,入选患者例数偏少,所有患者均缺少脑出血前的头颅CT 或MRI 等资料,也缺少肺癌分期等资料,尚未完全排除颅内原发肿瘤导致脑出血的可能。