肺癌合并脑出血的影响因素及其诊断价值

万绍恒 李中燕 焦 鑫 王家驷

1.四川省达州市中心医院检验科，四川达州 635000；2.四川省达州市中心医院呼吸内科，四川达州 635000

脑出血是癌症患者常见并发症，表明癌症可能直接或间接导致脑出血发生，即癌症相关脑出血。在我国，肺癌是影响公民生命健康的最主要恶性肿瘤之一，而脑出血也是肺癌患者常见并发症之一。过往研究是以“癌症患者”为研究对象，然而由于癌症类型、生长部位、大小以及是否发生转移等情况多种多样，癌症导致脑出血的因素可能因癌症部位以及类型不同而不同。因此，以某一类型的癌症为研究对象，可能有助于肺癌相关脑出血（lung cancer related cerebral hemorrhage，LCRCH）的诊断和治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年3月至2020年4月在达州市中心医院住院治疗的307 例肺癌患者的临床资料，其中56 例LCRCH 患者为试验组，251 例肺癌患者为对照组。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①患者经病理学检查确诊为肺癌，在住院治疗期间，突然出现头痛或者肢体无力、麻木、言语不清等局灶性神经功能缺失表现，经头颅CT 或MRI 平扫及磁敏感加权成像证实颅内有可以解释症状的新发脑出血；②因新发脑出血就诊住院，在治疗期间首次确诊为肺癌者。排除标准：①脑出血发生后5年以上被诊断为肺癌者；②合并脑梗死等神经疾病者；③有高血压、高血脂、糖尿病等传统脑卒中危险因素者。

1.2 方法

收集肺癌的病理类型、临床分期等肺癌相关资料；收集主要症状、体征等脑出血相关资料；收集血液学检查资料；收集头部CT、病理学检查等资料。

1.3 观察指标及评价标准

检测患者的血小板（platelet，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚体、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及血浆肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA153、CA199、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等血液学指标，性别、年龄、肺癌的病理类型。肺癌由病理学确诊，脑出血由头部CT确诊。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 单因素分析

试验组和对照组的性别、年龄、癌症细胞类型、PLT、PT、INR、APTT 以及血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的FIB、D-二聚体以及血清肿瘤标志物CA153比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 单因素分析结果

2.2 PSM 后单因素分析

用年龄、性别、肺癌类型进行匹配后，试验组和对照组的PLT、PT 以及血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的性别、年龄、肺癌类型、APTT、INR 以及血清肿瘤标志物NSE、CYFRA21-1 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 PSM 后单因素分析结果

2.3 多因素分析结果

将PSM 后P＜0.05 的因素纳入logistic 回归分析，PLT、CEA、CA125、CA199、PT 为连续变量，LCRCH 赋值“1”，肺癌赋值“0”。结果显示CEA 水平升高、CA199水平升高和PT 延长是LCRCH 的独立危险因素（P＜0.05）（表3）。

表3 多因素分析结果

2.4 PT 对LCRCH 的预测价值

PT 的最佳临界值为12.7 s，灵敏度为72%，特异度为70%，约登指数为0.42，ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）为0.82（95%CI=0.74～0.89）（图1）。

图1 PT 对LCRCH 诊断价值的ROC 曲线

3 讨论

脑出血是癌症患者中枢神经系统的并发症之一，Wei 等发现癌症诊断后脑出血发生率明显高于无癌人群，提示肿瘤可增加脑出血的危险性。此外，洪亮等研究发现肺癌患者脑出血的发生率也有所增加，这表明LCRCH 在理论上存在。为探寻LCRCH 的相关因素，本研究，以未发生脑出血的肺癌患者为对照组，以脑出血发生在前的肺癌患者为试验组，但有部分患者以脑出血为首发症状而入院，入院前并无明显不适，在住院治疗期间才首次被确诊为肺癌，这部分患者也被纳入试验组，由于高血压、高血脂、糖尿病等因素是传统血管危险因素，因此排除了这部分肺癌患者。既往报道肝癌、直肠癌、前列腺癌以及肺癌患者均可能以脑出血为首发症状，提示临床上遇到发病原因不明的脑出血患者，可能需要进行针对包括肺癌在内的癌症进行筛查，以免漏诊。另外，有研究发现癌症患者的脑出血与PLT 计数下降密切相关。本研究通过PSM 后分析发现LCRCH 患者PLT 计数有所降低，但多因素分析结果显示LCRCH 患者PLT 计数并没有下降。王珊珊等研究发现肺癌患者存在凝血功能紊乱，PT 和APTT 比健康体检者延长；Qin 等回顾性分析2007年1月至2017年12月在广西某医院住院的约1000 例患者，发现LCRCH 患者的PT 和APTT较肺癌未脑出血患者延长。Navi 等分析2000—2007年在某癌症中心登记的141 例肺癌脑出血患者，发现55 例（39%）患者因凝血功能障碍而发生脑出血。以上研究提示肺癌患者凝血功能障碍可能与脑出血有关。但在本研究中，尤其经过PSM 后分析发现LCRCH 患者PT 延长，APTT 并没有延长。

目前尚不清楚肿瘤是通过什么方式导致凝血功能障碍的。有研究发现，血浆肿瘤标志物（CA125、CA153、CA199、CEA 和甲胎蛋白）升高可能与LCRCH有关。本研究结果显示，血清CEA 和CA199 水平升高是LCRCH 的独立危险因素（P＜0.05）。Shao 等通过动物实验发现血浆癌标志物CA199 和CEA 是癌细胞分泌的黏蛋白，这种黏蛋白可以触发血小板和中性粒细胞的相互激活，引起血液形成多发性微血栓栓塞，从而发生凝血功能紊乱，最终导致脑出血。然而，血浆肿瘤标志物水平升高导致LCRCH 的发病机制尚需进一步研究。本研究结果显示PT 延长是最主要的因素，提示临床上需密切关注PT 延长的肺癌患者。为了评估PT 的诊断价值，绘制其ROC 曲线，结果显示当临界值为12.7 s 时，PT 的诊断特异度可达70%，其灵敏度为72%。

综上所述，对PT 延长的LCRCH 患者，应及早治疗，进而改善患者的生存质量及预后。本研究存在不足之处为仅是回顾性分析，入选患者例数偏少，所有患者均缺少脑出血前的头颅CT 或MRI 等资料，也缺少肺癌分期等资料，尚未完全排除颅内原发肿瘤导致脑出血的可能。