温阳化痰方联合仙灵骨葆胶囊治疗痰瘀阻络型股骨头坏死伴骨髓水肿的疗效及对VAS、Harris评分的影响*

宜娟娟，吕景涛，孙宝霞，鹿 淼，张鑫杰，曹玉举

(1.郑州仁济医院，河南 郑州 450004；2.郑州中医骨伤病医院，河南 郑州 450016)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)属于疑难病，极其顽固[1]，若未及时有效诊治容易导致关节面塌陷，继发髋关节骨关节炎[2]，严重影响患者的生活质量，不可避免要行全髋关节置换术[3]，造成社会及个人的经济负担。股骨头的病理过程主要是坏死-塌陷-骨关节炎，而修复贯穿于骨坏死病理过程的始终[4]。骨髓水肿(bone marrow edema，BME)是骨坏死进展过程中的常见伴发征象[5]，与股骨头坏死分期及疼痛分级[6-7]相关，是股骨头塌陷的高危因素[8]。鉴于BME提示股骨头坏死病情进展，可能影响保髋治疗的成功率[9]，因此，尽快减少，甚至消除BME是精准治疗股骨头坏死的关键，能够延缓甚至避免全髋关节置换术。2020年5月—2021年4月，温阳化痰方联合仙灵骨葆胶囊治疗痰瘀阻络型ONFH伴骨髓水肿的临床疗效及对VAS、Harris评分和BME情况的影响，总结报道如下。

1 一般资料

选择郑州仁济医院和郑州中医骨伤病医院门诊收治的痰瘀阻络型ONFH，且伴有BME的68例患者进行前瞻性研究，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组34例，共46髋，其中男25例，女9例；年龄18～65岁，平均(45.28±8.67)岁；病程1个月～4年，平均(1.56±0.89)年；ONFH患者左侧9例，右侧13例，双侧12例；病因方面：创伤发病4例(4髋)，激素12例(18髋)，酒精18例(24髋)；ARCO分期方面：Ⅰ期2例(2髋)，Ⅱ期19例(26髋)，Ⅲ期13例(18髋)；BME分级方面：1级2例(2髋)，2级22例(30髋)，3级10例(14髋)。对照组34例，共47髋，男23例，女11例；年龄18～65岁，平均(43.56±10.12)岁；病程1个月～4年，平均(1.56±0.89)年；ONFH患者左侧10例，右侧11例，双侧13例；病因方面：因创伤发病5例(5髋)，激素13例(18髋)，酒精16例(24髋)；ARCO分期方面：Ⅰ期2例(2髋)，Ⅱ期17例(23髋)，Ⅲ期15例(22髋)；BME分级方面：1级2例(2髋)，2级21例(29髋)，3级11例(16髋)。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过郑州仁济医院和郑州中医骨伤病医院独立伦理委员会审核批准。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

①ONFH西医诊断标准按照《中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)》[10]。②ONFH分期参照2019年国际骨微循环研究协会(association research circulation osseous，ARCO)分期系统升级版[11]。③BME分级[12]以髋关节 MRI 冠状位扫面T2WI、STIR 图像观察为主，将股骨上段水肿分为0～3级。0级为股骨上段无水肿，1级为水肿局限于股骨头区，2级为水肿局限于股骨头及股骨颈区，3级为水肿自股骨头延伸至粗隆下。

2.2 中医辨证标准

按照《股骨头坏死中医辨证标准(2019版)》[13]，辨证属痰瘀阻络型。主症：髋痛，或静息痛，关节沉重。次症：胸脘满闷，形体肥胖。舌脉：舌胖大，苔白腻，舌紫、青、暗，或有瘀斑；脉弦涩滑或脉沉涩滑。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；②ARCO分期为Ⅰ～Ⅲ期者；③伴有1～3级BME者；④年龄18～65岁者；⑤自愿参加本研究，签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①临床资料不完整者；②依从性差者；③合并先天性疾病、关节结核、化脓性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎者；④继续运用激素治疗者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥合并心、脑血管，肝、肾及造血系统等严重基础疾病者；⑦对本研究涉及中药汤剂和中成药过敏者。

4 治疗方法

两组均给予基础治疗。拄双拐行走，双下肢床头皮牵引，每次单下肢牵引质量为体质量的1/10，3次/d。不负重功能锻炼：如直腿抬高锻炼股四头肌、髋部屈伸锻炼髋关节屈伸活动度、屈髋分合锻炼髋关节内收外展、内外旋转锻炼、后伸锻炼等。

对照组给予仙灵骨葆胶囊(由国药集团同济堂制药有限公司生产，产品批号 190806，0.5 g/粒)，1.5 g/次，2次/d，饭后口服。治疗组在对照组治疗基础上给予自拟温阳化痰方，药物组成：干姜15 g，清半夏9 g，茯苓15 g，白术30 g，陈皮15 g，泽泻12 g，僵蚕12 g，当归15 g，防风9 g，甘草片8 g。水煎，1 d 1剂，取药汁400 mL，早晚饭后温服。

两组均以3个月为1个疗程，连续治疗3个月，共治疗2个疗程。

5 观测指标及方法

①采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)[14]观察两组治疗前后疼痛程度。总分0～10分，0分为无痛，≥3～<4分为微痛，≥4～<6分为中度疼痛；≥6～10分为重度疼痛。②髋关节功能评分。采用 Harris 评分量表[15]从患肢疼痛、功能、畸形、活动度4个方面评估两组治疗前后髋关节功能，评分越高表示关节功能越好。③BME程度评价。通过磁共振成像(MRI)T1加权像低信号和T2加权像高信号，以及脂肪压抑像高信号观察。临床缓解：BME信号消失或达到0级标准。显效：BME分级降低≥1级。有效：BME分级虽未改变，但弥散范围缩小。无效：BME显示无变化或弥散范围扩大，分级递增。

6 疗效判定标准

按照《中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)》[10]，参照 Harris 评分[15]评价临床疗效。优：Harris 评分≥90 分。良：Harris 评分≤80～<90分。可：Harris评分≤70～<80分。差：Harris 评分<70分。对于ONFH双侧的患者，为更好对比髋部VAS、Harris评分和BME治疗前后的情况判定疗效，以病情较重一侧做对比。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组临床研究及随访完成情况

本研究共纳入64例患者，60例完成随访，脱落4例。治疗组因中药过敏脱落2例(3髋)，其中单髋患病行髋关节置换术1例，双髋患病1例；对照组因转其他医院诊治脱落2例(4髋)，均为双髋患病。脱落率为 6.25%(4/64)。治疗组30例(43髋)，对照组30例(43髋)，治疗前后均检查血常规、肝功能和肾功能，结果无明显异常，完成了半年随访。

8.2 两组疗效对比

两组对比，经χ2检验，χ2=9.75，P<0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组ONFH患者疗效对比 例

8.3 两组治疗前后VAS评分对比

两组患者治疗后，VAS评分较治疗前均降低(P<0.05或P<0.01)，且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组ONFH患者治疗前后VAS评分对比 分，

8.4 两组治疗前后 Harris 评分对比

两组患者治疗后，Harris评分较治疗前均升高(P<0.01)，且治疗组高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组ONFH患者治疗前后 Harris 评分对比 分，

8.5 两组治疗后BME程度对比

两组对比，经χ2检验，χ2=7.95，P<0.05，差异有统计学意义。见表4。

表4 两组ONFH患者治疗后BME程度对比 例

9 讨 论

骨髓水肿是以骨基质水肿、炎性细胞浸润及纤维组织增生为主要表现的一种病理征象[16]，其本身不具有特异性，可发生于创伤、感染、骨质疏松症、股骨头坏死等多种疾病中[17]，多见于ONFH中[16]。BME的发病原因、病理机制争论不一，主要有缺血后的继发性反应、骨内高压、机械应力改变三大观点[18]。大多数学者认为ONFH区机械应力改变即骨皮质断裂时出现BME的可能性最大[19]。已有研究证实，BME与股骨头塌陷、软骨下骨折、疼痛呈正相关；相反，BME减轻，疼痛明显减轻，塌陷进展缓慢甚或不发生塌陷[18，20-22]。在保髋治疗ONFH中对BME的治疗非常重要。西医对于治疗股骨头坏死BME常采用介入技术治疗、钻孔减压等，但远期疗效不理想[23]。应用改善微循环的注射用七叶皂苷钠、迈之灵片等，疗效不确切[24]。

ONFH属中医学“骨蚀”“骨痹”范畴，为本虚标实之证，肝肾亏虚为本，血瘀、痰阻为标[25]。依据陈卫衡等[13]对ONFH的中医分型，痰瘀、血瘀、正虚在ONFH的发病中起着重要作用，气滞血瘀、痰瘀阻络、肝肾亏虚是股骨头坏死疾病发展转归的主要病机变化[26]。李圆等[27]认为，BME及关节腔积液的病机均与中医学的血瘀有关，且BME可以作为病理产物产生新的血瘀证，进一步加重ONFH。现代多位医家发现BME发生与血瘀密切相关，ONFH患者BME应从痰瘀论治[28]。运用温阳化痰方治疗该病属于“温法”治疗范畴。温法首见于《医学心悟》，属于中医治法中的八法之一。温法分辛温法和甘温法，其中辛温法用于阴寒较盛所致的澄澈清冷、凝滞、拘急、收引等证候，即“寒者热之”；甘温法用于脏腑衰微、功能低下所致的产热不足，寒从内生和温煦无力所形成的消极证候，即“劳者温之，损者温之”。温法以温补阳气以恢复阳气的诸多功能为目的，不是单纯的温散寒邪[29]。温法有温五脏、行血、行津液、温经络、防外邪等阳气的作用。现代研究表明：温法可以提高免疫系统，增强白细胞和网状内皮系统的吞噬功能，起到抗炎作用[30]。ONFH应用温法可补肝肾、行气血、化痰阻。

ONFH已发现的三大病因有激素、饮酒、外伤，均可耗伤阳气。早期应用激素虽可振奋阳气、御邪于外，但长期大量应用激素使阳气消耗过多，可表现为阳虚证，需用温法治疗；饮酒之初，虽表现面红身热，此属劫阳于外，随后即表现身冷，酗酒实为损耗之举，极伤阳气，遵循“损者温之”的治疗原则，需用温法；外伤初始，常表现为气滞血瘀证，随伤久，经脉痹阻不通，则阳气亏虚，亦需用温法治疗。张鑫杰等[31]运用火针联合骨坏死康复丸治疗肝肾亏虚型ONFH，效果显著。王均玉等[32]运用健脾通络方治疗ONFH继发髋骨关节炎，取得良好效果。廖宏伟等[33]运用复阳活骨丸方联合体外冲击波治疗早期ONFH，疗效确切。王丽萍等[34]运用通络伸筋丸(内含麻黄、制川乌、制草乌等温阳药)联合针刺治疗晚期ONFH，疗效显著。以上均是运用温法治疗ONFH取得良效的佐证。

ONFH的病机中“标”即是痰瘀，而痰瘀阻络型ONFH伴BME痰瘀的表现更为明显，治疗应化痰逐瘀。朱良春认为，怪病多由痰作祟，顽疾必兼痰和瘀[35]。痰瘀致病，常变化多端、病程迁延、难以痊愈，临床治疗单用化痰逐瘀法常难以显效。《金匮要略·痰饮篇》曰：“病痰饮者，当以温药和之。”痰邪性质黏稠，不易化之，瘀阻易停留机体局部，不易消散，采用温法可使瘀阻易于流动，痰邪易化，使化痰逐瘀效力倍增，故应用温法贯穿于ONFH伴骨髓水肿的治疗始终。

股骨头坏死本为肝肾亏虚，肾主骨生髓，以肾虚为甚。BME本在水湿运化失调，ONFH表现为肌肉骨骼异常，故ONFH伴发的BME与脾运化水湿、肾蒸腾气化相关。自拟温阳化痰方中，干姜辛热，温肾助阳；清半夏辛温性燥，燥湿化痰，《药性通考》称其“统治痰症甚验”，温助之力增加，同时可除痰；茯苓淡渗利湿，与干姜配伍，一热一利，热以胜寒，利以祛湿，则肾阳得补，寒去湿消，病本得除；白术健脾燥湿；陈皮理气燥湿、化痰，同时可增强半夏化痰之力；泽泻利水渗湿、化浊，有“养五脏，益气力”之效[36]，以助除湿之力；僵蚕性平，可化痰散结、祛风止痛；当归活血通经，止痛；防风祛风除湿；甘草片调和诸药而和脾胃。诸药合用，共奏温补脾肾、利湿化浊之效。

现代药理学研究发现：干姜的姜黄素成分既可以抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的白细胞介素(IL)-6、环氧化酶-2(COX-2)等炎症因子的表达，又可以激活更多的活性氧和细胞凋亡[37]，起到抗炎、抗菌、抗氧化作用；半夏可抑制炎症因子前列腺素E2(PGE2)的产生和释放，有祛痰、抗炎、抗氧化等作用[38]；茯苓酸可以显著降低TNF-α、IL-1、IL-6 等炎症因子[39]，起到抗炎、增强免疫功能的作用；白术可抑制TNF-α和IL-6的表达，有抗炎作用[40]；陈皮可调控大量的炎性通路如TNF信号通路、IL-17信号通路等，有抗氧化、抗菌、抗过敏、调节免疫的作用[41]；泽泻有抗炎和免疫调节作用[39]；僵蚕可抑制脂质过氧化和保护抗氧化酶，起到抗氧化、抑菌、抗凝的作用[42]；当归可抑制机体内致痛性物质的释放，如TNF-α、IL-6、一氧化氮、IL-1β等[43]；防风可镇痛、抗炎、抗菌、抗凝、调节免疫、抗氧化[44]；甘草片可抑制环氧化酶(COX)、PGE2、多种细胞因子及受体、转录因子和清除氧自由基化合物，有抗氧化、抗炎、增强免疫等多种作用[45-46]。骨髓IL-6可通过介导骨内炎症反应及骨代谢导致ONFH发生，骨坏死区域IL-6表达与BME分级存在明显正相关[16]。

综上所述，BME是股骨头坏死的常见伴发征象，BME的减轻对保髋治疗极其重要，BME的有效治疗可以延缓甚至避免全髋关节置换。本研究采用基于温法理论的自拟温阳化痰方治疗ONFH骨髓水肿，临床缓解率优良，不论从西医药理还是中医病机方面，其均有一定的理论基础。温阳化痰方可有效缓解疼痛、减轻痰瘀阻络型ONFH伴发的BME，增加髋关节稳定性，是临床保髋治疗经济、有效的方法，可以提升保髋率，值得临床运用。此法为保守治疗ONFH提供了新方法，但ONFH病程长，易反复，本研究尚缺乏远期疗效观察，需要更长时间的随访以提供数据支持，以进一步形成疗效确切、可推广的治疗方案。