枸橼酸坦度螺酮联合利培酮治疗精神分裂症患者远期疗效的对照研究

盛磊，戴立磊，高燕梅，戴炜

精神分裂症是一种神经发育异常和神经退行性疾病，其核心特征包括：阳性症状（妄想与幻觉，与现实脱轨）、阴性症状（尤其是意志减退、情绪表达减少、社交退缩）、以及认知受损[1]。85%的精神分裂症患者存在持久而严重的认知功能损害，特别是注意力、言语记忆和执行功能方面[2]。Meta 分析表明，利培酮等非典型抗精神病药物对阴性症状和认知功能有一定的改善作用，但不能满足患者回归社会的临床需求[3]。有研究显示5-HT1A 受体激动剂可以改善动物认知症状,注射坦度螺酮可以引起负鼠海马神经元增生，并呈剂量依赖型，具有一定的神经保护作用。5-HT1A受体是改善精神分裂症阴性症状和认知损害的潜在重要靶点。因此笔者认为在利培酮基础上联合足剂量的坦度螺酮应能阻止或改善急性及慢性精神分裂症患者的认知功能损害,由于阴性症状的神经环路与递质多与认知功能相重叠，坦度螺酮联合利培酮也应能同时有效改善患者的阴性症状和社会功能。但临床实践中，观察阴性症状和认知功能的改善需要3～6个月，目前关于利培酮联合坦度螺酮治疗精神分裂症的相关报道存在观察样本少、观察时间短等问题[4],笔者通过对2018年1月至2020年1月荆门市第二人民医院东院就诊的精神分裂症患者以枸橼酸坦度螺酮胶囊联合利培酮治疗后进行远期疗效的对照观察,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月在荆门市第二人民医院东院门诊或住院治疗的精神分裂症患者60例。入组标准：①性别不限，年龄18～65岁；②符合CCMD-3精神分裂症的临床诊断标准；③首次发作，或者再次发作前已停药3个月以上；④在筛查和入组时阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分≥60 分；⑤患者及家属均知情同意参加本实验。排除标准：①患有严重躯体疾病或干扰试验评估的疾病，如糖尿病史、高血压和心脏病史、神经系统疾病史者；②共患精神活性物质依赖、精神发育迟滞或其他认知功能障碍者；③对研究药物过敏者，以前对利培酮无效者，妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；④具有临床意义的心电图异常，或治疗前QT间期≥450 ms者；或有QT 间期延长的病史，或者有在研究期间必需使用可延长QT间期药物的疾病，或患有心律失常，需要以Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药治疗者；或有猝死家族史的患者。将符合入组标准的患者按照随机数字表法分为联合治疗组和对照组各30例。2组患者性别、年龄、病程、受教育程度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究获得医院伦理委员会审批，所有患者家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组口服利培酮片（购于西安杨森制药有限公司，国药准字H20010309，规格1 mg/片），起始剂量1 mg/d，以后根据临床状况及耐受情况调整剂量2 mg/次、每天2次。联合治疗组在口服利培酮片基础上合用枸橼酸坦度螺酮胶囊（购于四川科瑞德制药股份有限公司，国药准字H20052328，规格每颗5 mg），剂量为10 mg/次、每天3次，根据病情酌情调整。可酌情使用改善失眠的药物，如β受体阻滞、盐酸苯海索等。2 组患者在治疗前及治疗第4周、12周末以PANSS 评定疗效，Loewenstein 认知功能评定量表（LOTCA）评定认知功能；在治疗前及治疗第12周、24周末记录药物不良反应及做血常规、生化全套、心电图、体重监测等检查评定药物安全性，用社会功能缺陷筛查量表（social disability screening schedule,SDSS）评定社会功能恢复情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件包进行统计分析，服从正态分布的计量资料采用（±s）表示，不服从正态分布的计量资料采用M(P25,P75)表示，计数资料采用百分比表示；资料分析分别采用独立样本t检验、非参数检验及χ2检验。治疗前后疗效分析采用重复测量方差分析，球形检验显示P＜0.05，不服从球形假设，采用比莱轨迹分析，检验水准P=0.05。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后PANSS总分及各因子、LOTCA评分比较

治疗前2 组患者PANSS 总分及各因子、LOTCA 评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗前和治疗第4 周、12 周末2 组患者阴性症状及LOTCA 评分在时间效应、组间效应、交互效应上比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗第4周、12周末2组患者阴性症状及LOTCA评分比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗前和治疗第4 周、12 周末2 组患者PANSS总分、精神病理症状及阳性症状评分在时间效应及交互效应上比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），在组间效应上比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后PANSS 量表评分及LOTCA 评分比较（分，±s）

表2 2组患者治疗前后PANSS 量表评分及LOTCA 评分比较（分，±s）

注：①P＜0.05,②P＜0.01

组别联合治疗组对照组t值P值例数30 30 PANSS总分治疗前73.80±5.70 72.43±4.83 1.004 0.320治疗4周末52.87±4.18 57.27±5.99 10.885 0.002治疗12周末40.43±6.21 42.50±65.68 1.810 0.184 F时间1101.693②F组间2.080 F交互9.194②组别联合治疗组对照组t值P值精神病理症状评分治疗前29.73±3.03 29.23±5.00 0.219 0.641治疗4周末20.53±2.91 21.73±5.08 1.261 0.266治疗12周末17.07±4.13 16.33±5.74 0.323 0.572 F时间449.214②F组间0.000 F交互2.969组别联合治疗组对照组t值P值阳性症状评分治疗前21.30±3.33 20.63±3.88 0.509 0.478治疗4周末13.53±1.81 14.57±2.10 4.169 0.046治疗12周末11.37±3.39 12.03±3.03 0.645 0.425 F时间662.369②F组间0.276 F交互3.906①组别联合治疗组对照组t值P值阴性症状评分治疗前22.77±3.23 22.57±3.05 0.061 0.806治疗4周末18.80±2.44 20.97±3.02 9.330 0.003治疗12周末12.00±2.84 14.13±2.97 8.089 0.006 F时间454.021②F组间4.619①F交互5.262②组别联合治疗组对照组t值P值LOTCA评分治疗前47.60±3.01 47.30±2.96 0.151 0.699治疗4周末56.90±3.51 53.37±4.44 11.658 0.001治疗12周末71.33±4.04 66.23±3.48 27.461＜0.001 F时间684.201②F组间21.318②F交互8.779①

2.2 2组患者治疗前后SDSS评分比较

治疗前2 组患者SDSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗前和治疗第12 周、24 周末2 组患者SDSS 评分在时间效应、组间效应、交互效应上比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），治疗第24 周末2 组患者SDSS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后SDSS 评分比较（分，±s）

表3 2组患者治疗前后SDSS 评分比较（分，±s）

注：①P＜0.05,②P＜0.01

组别联合治疗组对照组t值P值例数30 30 SDSS评分治疗前12.83±1.91 13.60±1.92 2.397 0.127治疗12周末7.83±2.02 8.63±1.65 2.824 0.098治疗24周末4.60±1.45 6.40±1.22 27.000＜0.001 F时间359.173②F组间13.795②F交互3.683①

2.3 2组患者治疗后不良反应比较

治疗过程中，联合治疗组出现静坐不能2 例，震颤3 例，消化道反应1例；对照组出现静坐不能1例，震颤2例，便秘1例，口干1 例，流涎1 例。2 组血常规、生化全套、心电图、体重监测等检查均无异常。2 组患者均未见严重不良反应。2 组患者不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

精神分裂症的治疗目标是恢复社会功能，回归社会，然而有研究表明从长期来看精神症状的缓解并不一定会伴随功能改善，而首发时的阴性症状和功能水平对社会功能的减退有累积效应[5]，说明认知损害和阴性症状会相互影响，进而加重两类症状，导致患者出现衰退结局。5-HT1A 受体存在于突触神经元的细胞体、突触前膜和突触后膜上，在海马、扣带回皮质、前额叶皮质和颞叶皮质在内的边缘系统分布密度较高，可以调节5-HT神经元和谷氨酸神经元（锥体神经元）的活性，对于神经可塑性亦有作用。利培酮对5-HT2A 受体和D2 受体具有较强的亲和力，相对于D2 受体阻断，其5-HT2A 受体阻断更强。动物研究表明，当同时激动5-HT1A 受体、拮抗D2 和5-HT2A 受体时，苯环已啶（PCP）所致的急性和慢性精神分裂症认知功能的损害最低，显著优于仅仅拮抗D2 和5-HT2A 受体[6]。因此利培酮联合枸橼酸坦度螺对精神分裂症的阳性阴性症状，认知功能及社会功能应有明显改善。

本研究显示，利培酮联合枸橼酸坦度螺酮对精神分裂症患者症状改善明显，在第4周即明显起效，在24周末特别是阴性症状,认知功能及社会功能的改善优于单一用利培酮。通过观察联合治疗组患者在社会性退缩、个人生活自理、对外界的兴趣上改变明显，在认知功能的思维操作、动作运动及注意力上有明显改善，与国内同类研究结果相近[7]。其可能的原因为坦度螺酮作为5-HT1A受体激动剂可能通过增强前额叶皮质多巴胺活性改善了患者的阴性症状[8]，通过改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能，改善谷氨酸神经元（锥体神经元）的活性，增加突触可塑性，从而改善认知损害[9]。2组患者的药物不良反应比较差异无统计学意义，提示联用坦度螺酮并不增加不良反应[10]。与之前报道相比，本文对坦度螺酮联合利培酮的疗效进行了相对更为远期的24周的观察，从认知功能、社会功能、不良反应等多方面的评估其远期疗效，但本研究因观察时间较长，样本量偏小，需在今后改善研究方案，增加样本量，增加评估手段更全面观察对更远期疗效以及患者复发率和依从性的影响。

综上所述，枸橼酸坦度螺酮联合利培酮治疗精神分裂症在远期阴性症状、认知功能、社会功能改善上较单用利培酮效果更优，不良反应小。