1例呼吸罕见病EGPA服用硫唑嘌呤致严重骨髓抑制

叶晓芬 吕迁洲 李晓宇 金美玲

（复旦大学附属中山医院 1. 药剂科；2. 呼吸与危重症医学科 上海 200032）

1 病例资料

患者男性，45岁，80 kg。因“诊断嗜酸性肉芽肿性多血管炎半年，服用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）2周后出现外周血粒细胞缺乏[白细胞计数（WBC）1.45×109/L，中性粒细胞（N）0.9×109/L]伴全身皮疹加重，颜面部红色、中央破溃结痂伴疼痛的豆大丘疹，于2021年11月25日就诊于我院门诊。门诊复查血常规示粒细胞进一步下降伴血小板下降[红细胞计数（RBC）3.67×1012/L，血红蛋白（Hb）120 g/L，血小板（PLT）119×109/L，WBC 0.86×109/L，N 0.4×109/L]； C-反应蛋白（CRP ）93.8 mg/L；肝肾功能、出凝血指标无明显异常；自身抗体无明显阳性指标。诊断为粒细胞缺乏伴皮疹。

2年前（2019年11月），患者出现反复咳嗽、气喘，诊断为支气管哮喘、过敏性鼻炎，长期吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂及口服孟鲁司特片，症状有所缓解。1年前（2020年12月），出现外周血嗜酸粒细胞明显增高（ESO 2.27×109/L，28.3%）。胸部CT示两肺多发支气管腔增宽，管壁增厚，伴有斑点、片絮影，局部肺实质内见斑片状模糊阴影（提示两肺支扩、呈树芽征）。当时红细胞沉降率（ESR）20 mm/h；CRP 5.9 mg/L；免疫球蛋白E（IgE）343 IU/mL；D-二聚体0.17 mg/L；自身抗体无阳性指标。临床怀疑嗜酸粒细胞性肺炎可能，予口服糖皮质激素治疗（强的松15～20 mg qd），治疗后咳嗽、气喘症状有所缓解，血嗜酸粒细胞明显下降，激素减量后症状明显反复且嗜酸粒细胞复又上升（表1）。半年前，患者开始出现全身多发皮疹伴瘙痒，口服依巴斯汀、奥洛他定对症处理后有好转，但反复发作。结合患者多次胸部CT影像表现，多学科讨论后考虑嗜酸性肉芽肿性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）可能。于2021年11月，调整治疗方案为强的松（15 mg qd）联合AZA治疗，AZA剂量方案为25 mg qd×7 d（11月8—15日），患者无明显不良反应，查血常规未见明显异常，遂增加至50 mg qd（11月16—23日），逐渐出现皮疹加重及粒细胞明显降低。

表1 糖皮质激素治疗期间血常规随访

根据患者病情及其用药史，考虑AZA引起粒细胞缺乏可能性大，予停用AZA；皮下注射人粒细胞刺激因子300 μg qod（11月25日—12月2日），升粒细胞治疗后，血常规逐渐恢复正常（表2）。皮疹破溃处给予复方多黏菌素B软膏外涂处理并全身抗感染治疗后好转。

表2 AZA治疗前后及升粒细胞治疗后血常规随访

2 讨论

患者长期使用吸入性糖皮质激素（ICS）+长效β2受体激动剂（LABA）+白三烯受体拮抗剂（LATR）治疗过敏性鼻炎及哮喘，强的松治疗EGPA，间断依巴斯汀、奥洛他定抗过敏治疗，并未出现骨髓抑制、严重皮疹破溃等情况，因EGPA服用AZA2周后出现粒细胞降低等骨髓抑制表现，并有面部皮疹破溃伴疼痛。根据实验室检查及用药时间考虑骨髓抑制可能跟AZA存在相关性，皮疹破溃疼痛考虑为EGPA相关性皮疹感染导致。根据WHO化疗药物性骨髓抑制分级标准，该患者WBC 0.86×109/L、N 0.4×109/L，为Ⅳ级，属于严重骨髓抑制。根据诺氏不良反应评分量表[1]，患者的骨髓抑制与服用AZA为很可能有关。EGPA属于呼吸罕见病，是一种多系统疾病，表现为变态反应性鼻炎、哮喘和外周血嗜酸性粒细胞显著增多[2-5]。最常累及肺脏，而肺外器官的血管炎是导致EGPA相关病况和死亡的主要原因。全身糖皮质激素是EGPA的主要治疗药物，剂量一般为0.5～1 mg/(kg·d)[5]。但往往单一激素治疗不能完全缓解病情，联合其它免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨喋呤、AZA）可以减少激素剂量。该患者拟使用强的松联合AZA。AZA起始剂量25 mg/d使用1周，无明显不良反应。但第2周增加剂量至50 mg/d后出现严重骨髓抑制。

AZA为临床治疗风湿性疾病常用的免疫抑制剂。AZA口服吸收后在肝脏通过谷胱甘肽S-转移酶代谢为6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。而后进一步转化：主要途径为经次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶转化为活性产物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine-nucleotides，6-TGNs）起作用，再经核苷焦磷酸酶15（nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15，NUDT15）转化为无活性的6-TG单磷酸盐；经黄嘌呤氧化酶和硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）分别转化为无活性的6-硫脲酸和6-甲基巯嘌呤。其常见的不良反应为粒细胞减少，甚至急性造血功能停止等。当然，严重的骨髓抑制临床上较为少见。早在1980年代，就已发现关于TPMT酶的缺失[6]，之后多项研究报道发生骨髓毒性往往与TPMT酶的缺失或活性低下有关[7-10]。后续又有很多研究发现，NUDT15基因多态性与硫嘌呤诱导的骨髓抑制亦密切相关，特别是在亚洲人中[11-16]。真实世界的研究也表明AZA相关的骨髓抑制与TPMT酶和NUDT15的基因多态性相关[17]，可以通过基因检测结果进行风险预测和剂量调整。临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）指南[18]更是基于TPMT和NUDT15的基因型给予了硫嘌呤类药物的推荐给药剂量，在AZA使用前测定TPMT和NUDT15基因，若检测结果为正常活性，则提示使用AZA标准剂量时风险较小，若活性低下，则提示根据病情选择其他适宜药物或相应减少剂量从而避免严重的不良反应：①TPMT：若TPMT正常，AZA可按正常起始剂量如2～3 mg/(kg·d)使用，然后根据具体疾病诊治指南调整AZA剂量，一般于2周达维持剂量；TPMT缺失或活性低下，根据具体病情选择非硫嘌呤类免疫抑制剂替代治疗或从大幅减少剂量（每日剂量减少10倍，3次/周）开始，并根据骨髓抑制程度和具体疾病诊治指南调整AZA的剂量，一般4～6周达维持剂量。②UNDT15：若NUDT15正常，AZA可按正常起始剂量如2～3 mg/(kg·d)使用，然后根据具体疾病诊治指南调整AZA剂量，一般于2周达维持剂量；NUDT15突变，根据具体病情选择非硫嘌呤类免疫抑制剂替代治疗或从大幅减少剂量（每日剂量减少10倍）开始，并根据骨髓抑制程度和具体疾病诊治指南调整AZA的剂量，一般4～6周达维持剂量。

随着AZA相关性骨髓抑制及药物基因型研究越来越深入，TPMT和NUDT15的基因检测已广泛用于临床，很多医疗机构都开展了该检测项目，在使用AZA前建议进行检测以评估用药安全性及剂量选择。

本例EGPA患者需要在激素治疗基础上联合AZA治疗，用药前未进行药物基因型检测，经验性以25 mg/d［0.31 mg/(kg·d）］小剂量起始，血常规未见明显异常。小剂量使用7 d后增加至50 mg/d，7 d后查血常规即发现明显骨髓抑制，以粒细胞降低为主。经停药并升粒细胞治疗后逐渐恢复。该病例也给了我们一个警示，在应用AZA前应尽量进行药物基因型检测，以提高用药安全性。