医疗机构制剂芪参健心颗粒制备工艺初步研究

翁静艳 赵柳娅 姚帮新 印杰 张建中 吕迁洲 李晓宇

（复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032）

芪参健心颗粒（下简称“健心颗粒”）为我院自制制剂，由黄芪、苦参、甘草等药材组成，临床用于病毒性心肌炎，及由此引起的早搏、心律失常等，疗效显著[1]。方中黄芪味甘，性微温，补气升阳，生津养血，行滞通痹治其本；苦参味苦，性寒，清热解毒，燥湿利尿治其标；炙甘草味甘，性平，补脾和胃，益气复脉。诸药相互配伍，以达益气活血、固本解毒功效。

中药颗粒剂是按照特定的方法将中药提取物与适宜的辅料或部分中药细粉按一定比例均匀混合制成颗粒状的剂型，又称冲剂。具有剂量小，速效及携带、贮存、服用方便等特点。在中药颗粒剂制备工艺的研究中，药物和辅料的性质、药材的提取、纯化、制粒方法等对制剂的成型性和稳定性至关重要[2]。本研究在详细评估健心颗粒制备流程、生产工艺的基础上，筛选出具备可控性和重现性的生产工艺，进而提高健心颗粒制剂质量控制水平，为健心颗粒的工业化生产和市场推广提供依据。

1 材料和方法

1.1 仪器设备

BS124S电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；SHSL型调温电热套（上海树立仪器仪表有限公司）；GMP-0热风循环烘箱（江苏省范群干燥设备厂）；DHG型系列电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；N-1001型旋转蒸发器（上海爱郎仪器有限公司）。

1.2 试剂试药

黄芪、苦参、炙甘草药材购于上海虹桥中药饮片有限公司；黄芪甲苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110781-201314）；工艺用水为自制纯化水，符合中国药典（2020年版）纯化水质量标准；其他试剂均为分析纯。

1.3 制备方法

取黄芪、苦参、炙甘草等，分别加水10倍量和8倍量煎煮二次，第一次2 h，第二次1 h，煎液滤过，合并滤液并浓缩，放冷至40 ℃，边搅拌边缓缓加入乙醇，静置24 h，取上清液滤过并浓缩，加入糊精和淀粉适量，搅匀，制粒，干燥，制成1 000 g，分装，即得。

1.4 评价指标及测定方法

1）成型性 采用双筛分法[3]，精密称定制备好的颗粒，质量为m1（g），收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，质量为m2（g）。成型率（%）= m2/m1×100%。

2）堆密度 精密称取适量颗粒，装入干燥量筒中，颗粒从高于量筒口5 cm 处落下，使松紧适度，根据重量和容积计算堆密度。

3）流动性 流动性对颗粒剂的重量差异影响较大。采用固定漏斗法，计算出休止角，休止角越小表示颗粒的流动性越好。

4）吸湿性 精密称取干燥至恒重的颗粒，质量为m1（g），移入已干燥至恒重的称量瓶瓶底，厚约2 mm，开盖，置于25 ℃、相对湿度为75%恒温培养箱中48 h，精密称定，质量为m2（g）。吸湿率（%）=(m2－m1)/m1×100%。

1.5 制剂成型性研究

在原有制备方法中，不同辅料之间配比、成品的制粒方法、干燥条件等重要中间过程均没有明确、量化的规定，通过引入量化方法、敏感分析等对关键数据进行筛选，以期获得重现性好、稳定性高的制备工艺[4-6]。

1）辅料配比和用量 考察辅料淀粉、糊精按照不同比例混合（1∶1，1∶2，1∶5，1∶10，1∶20，1∶30）后制粒的颗粒性质。通过称取等量的浸膏，分别加入等量上述辅料混匀，以“1.4”所述指标进行评价，筛选出适宜的辅料配比。

2）制颗粒所用湿润剂 选择70%、80%、90%三种不同浓度的乙醇溶液作为润湿剂，制软材，再制湿颗粒，观察制粒情况。

3）湿颗粒干燥温度的选择 在湿颗粒的干燥工艺上，通过设定等间隔的不同温度，统一干燥5 h，观察制粒结果。

2 结果

2.1 辅料配比和用量

按照1∶20的比例混合淀粉和糊精为辅料制得的颗粒，具有流动性好、成型率高，吸湿率低的特点，是制备健心颗粒优良的辅料配比（表1）。

表1 辅料配比对制粒的影响

2.2 制颗粒所用湿润剂

选80%乙醇为湿润剂制成的颗粒较好（表2）。

表2 不同浓度的乙醇对制粒的影响

2.3 湿颗粒干燥温度的选择

干燥时间为5 h，干燥温度70 ℃的情况下，颗粒干燥效果较好且易整粒（表3）。

表3 干燥温度对制粒的影响

通过上述一系列步骤及评估，最后选定的健心颗粒的制备工艺为：制粒辅料淀粉与糊精按照1∶20配比，润湿剂选择80%乙醇溶液，干燥温度为70 ℃，干燥5 h。

2.4 验证三批生产结果

按照上述制备工艺投料生产，验证三批健心颗粒（批号为J-030301、J-040101、J-052001），参照原《芪参健心颗粒质量标准》及2020 版《中国药典》四部颗粒剂项下相关规定，进行本品的质量研究，确立本品的粒度、水分、微生物限度等项目的质量控制方法及指标，结果表明，该生产工艺重现性好，制备的健心颗粒稳定可控，符合本品质量标准及药典颗粒剂项下相关规定（表4）。

表4 健心颗粒检查结果

3 讨论

合适的辅料是颗粒剂制剂工艺的关键步骤。经预试验发现，单一辅料或制粒困难或无法制得理想的颗粒，因此本实验选用混合辅料。本品处方中含较多黄芪、炙甘草，口感较好，故辅料中未增加矫味剂。

本研究的制粒工艺是浸膏加入辅料、润湿剂进行湿法制粒，采用挤出制粒法。有研究表明，一步制粒法，所制得颗粒色泽大小均匀、成型率高、不易吸湿、易于保存[7-8]，故今后需对健心颗粒制备工艺进行深入研究，优选最佳制备工艺，以期确立一套适合规模化生产的工艺流程。

本研究在测定健心颗粒有关制剂学参数、评估制剂成型工艺的基础上，对健心颗粒制备工艺和质量控制进行了初步探索，为健心颗粒的规模生产奠定基础。健心颗粒作为一个在临床上得到病患广泛认可的医疗机构制剂产品，需要进行进一步的药理毒理学研究、全面的质量标准指定以及制备工艺的深入研究，为健心颗粒的市场推广提供更可靠的理论基础，惠及更多的病患。