米非司酮联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫肌瘤患者疗效及对单核细胞趋化因子-1水平的影响研究

石思蓉，曾琼

1.恩施州妇幼保健院院办，湖北恩施 445000；2.恩施州妇幼保健计划生育服务中心检验科，湖北恩施 445000

子宫肌瘤（uterine myoma, UM）是子宫平滑肌组织增生形成的良性肿瘤，UM 患者常表现出月经延长、经量增加和白带增多等症状。现阶段UM 的治疗主要为手术治疗，但手术切除存在创伤大、术后复发率高和影响生育能力等问题，因而积极探索安全有效的保守治疗方案具有重要意义[1]。UM 是一种性激素依赖性肿瘤，而米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，左炔诺孕酮是一种人工合成的强效孕激素，米非司酮和左炔诺孕酮宫内缓释节育系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）均在UM 的临床治疗上表现出一定的疗效，但国内对于孕激素受体拮抗剂联合孕激素治疗UM 的报道较少[2]。本研究选取2018年10月—2020年4月米非司酮联 合LNG-IUS 治疗107例UM 患者，旨在探讨治疗的疗效及对单核细胞趋化因子-1 等细胞因子水平的影响，以期为UM 患者的临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的107例UM 患者作为研究对象。采用随机数表法分为观察组和对照组，其中观察组56例，年 龄26~45岁，平均（35.13±4.30）岁，平均 肿瘤直 径（3.72±1.13）cm。对照组51例，年 龄25~47岁，平 均（35.41±4.51）岁，平均肿瘤直径（3.64±1.24）cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》[3]中UM 的诊断标准；②近3个月未接受任何形式的激素治疗和中医治疗。排除标准：①符合手术指征且有手术治疗意愿者；②合并子宫内膜或宫颈恶性病变者；③宫腔变形者；④合并重要脏器功能衰竭者；⑤对本研究药物过敏或使用禁忌者。

1.3 方法

对照组于月经来潮完毕5 d 后，给予米非司酮片（国药准字H20 033551；规格：25 mg）口服，剂量为12.5~25 mg/次，1 次/d。观察组在对照组的基础上，在月经来潮完毕7 d 后，由专业操作医师放置曼月乐环（国药准字J20 140088；规格：含52 mg 左炔诺孕酮）、固定于患者子宫底部，药物释放速率为24 mg/d。两组均持续治疗6个月。

1.4 观察指标

比较两组疗效、性激素水平、细胞因子水平。

1.4.1 疗效评定标准治疗前后均行多普勒彩色超声检查，根据治疗前后患者症状、子宫体积变化和肿瘤体积变化判定疗效。显效：子宫体积缩小>50%，子宫肌瘤体积缩小>50%，临床症状消失，无宫内出血；有效：20%<子宫体积缩小≤50%，20%<子宫肌瘤体积缩小≤50%，临床症状和宫内出血表现均明显缓解；无效：子宫体积缩小<20%，子宫肌瘤体积缩小<20%，临床症状和宫内出血无显著改善。总有效=显效率+有效率。

1.4.2 性激素检测治疗前后均抽取两组患者空腹静脉血4 mL，采用微粒子化学发光法检测血清雌二醇（estradiol,E2）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和孕酮（progestogen,P）水平。

1.4.3 细胞因子检测治疗前后均行诊断性刮宫采集肿瘤组织，采用4%多聚甲醛室温固定24 h 后用石蜡包埋、切片，采用免疫组化法检测MCP-1、白细胞介素-2（interlukin-2,IL-2）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后性激素水平比较

治疗前，两组E2、LH、FSH 和P 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组E2、LH、FSH 和P 水平均较治疗前降低，且观察组E2、LH、FSH 和P 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后性激素水平比较(±s)Table 2 Comparison of sex hormone levels before and after treatment in the two groups of patients(±s)

表2 两组患者治疗前后性激素水平比较(±s)Table 2 Comparison of sex hormone levels before and after treatment in the two groups of patients(±s)

注：与对照组比较，aP<0.05

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2.3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较

治疗前，两组MCP-1、IL-2 和VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MCP-1、VEGF 水平均较治疗前降低，IL-2 水平均较治疗前升高，且观察组MCP-1、VEGF 水平低于对照组，IL-2 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较(±s)Table 3 Comparison of cytokine levels in the two groups before and after treatment (±s)

表3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较(±s)Table 3 Comparison of cytokine levels in the two groups before and after treatment (±s)

注：与对照组比较，aP<0.05

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3 讨论

UM 是一种卵巢激素依赖性肿瘤，UM 的病理演变过程与雌激素密切相关，并在一定程度上受孕激素的影响。米非司酮是一种孕激素受体竞争性拮抗剂，可与肿瘤细胞表面孕激素受体特异性结合，减少孕激素与肿瘤细胞表面孕激素受体结合，下调孕激素对肿瘤细胞有丝分裂的促进作用，而且机体的孕激素与雌激素间具有相互拮抗的作用，米非司酮与孕激素受体结合可对肿瘤细胞雌激素信号通路产生抑制作用，进而起到促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长的作用[4-7]。左炔诺孕酮是一种高效孕激素，可通过与雌激素的拮抗作用下调肿瘤雌激素受体的活性，起到抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用，但其本身作为一种孕激素对肿瘤细胞的生长具有一定促进作用，研究表明长期口服左炔诺孕酮治疗UM 对肿瘤体积无明显改善作用[8]。而LNG-IUS 通过直接在宫腔给药，使肿瘤微环境的孕激素水平急剧升高，反馈作用于下丘脑-腺垂体系统，引起垂体和卵巢细胞的孕激素分泌水平下降，并使肿瘤细胞表面的孕激素受体活性下调，从而在拮抗雌激素同时减弱孕激素对肿瘤生长的促进作用，研究表明LNG-IUS 可显著缩小子宫体积和肿瘤体积[9-11]。本研究结果显示，米非司酮单独治疗UM 患者总有效率为76.47%，略高于俞佳丽等[12]报道的68.29%，其原因在于本研究的治疗持续时间为6个月，长于俞佳丽等研究的3个月。而在米非司酮的基础上联合LNG-IUS 治疗的总有效率为91.07%，显著高于米非司酮单独治疗。结果提示米非司酮联合LNG-IUS 可有效改善UM 患者症状，促进子宫体积和肿瘤体积的缩小，利于病情向好转归。

FSH 和LH 是由垂体前叶分泌的促性腺激素，可作用于卵巢促进卵巢黄体细胞分泌P 等孕激素和卵泡细胞分泌E2 等性激素，促进肿瘤细胞的分裂和生长。本研究结果显示，治疗后，两组E2、LH、FSH 和P 水平均显著降低，且观察组E2、LH、FSH 和P 水平显著低于对照组（P<0.05）。其中，观察组UM 患者治疗前E2、LH 水平分别为（324.14±64.19）pmol/L、（19.91±7.74）IU/L，与王静等[13]研 究 报 道 中 的（319.58±70.16）pmol/L 及（20.02±5.06）IU/L 相当。治疗后，观察组E2和LH水平显著降低至（155.78±31.59）pmol/L 和（10.13±2.94）IU/L，与王静等研究中米非司酮联合LNG-IUS 治疗后的（168.11±43.29）pmol/L 和（10.68±3.78）IU/L 水平相当。结果表明米非司酮联合LNG-IUS 治疗UM 患者可更降低E2、LH、FSH 和P 水平，利于抑制UM 病灶的生长，促进子宫体积和肿瘤体积缩小[14]。

在细胞因子方面，本研究结果显示，米非司酮联合LNG-IUS 和米非司酮单独治疗UM 患者均可显著降低MCP-1、VEGF 水平并提高IL-2 水平，且联合治疗对上述指标的改善程度均优于单独治疗。其中，观察组UM患者治疗前MCP-1 水平为（209.17±13.28）ng/L，与陈茜松等[15]报道中治疗前的（214.05±17.51）ng/L 水平相当；其研究中治疗后MCP-1 水平显著降低至（142.66±12.15）ng/L，略低于射频消融术联合米非司酮治疗后的（124.35±10.03）ng/L。因此，MCP-1 对单核细胞具有特异性趋化、激活作用，可引起肿瘤微环境中单核细胞聚集并活化为巨噬细胞，巨噬细胞可通过激活PI3K/Akt 等信号通路产生免疫抑制作用，实现肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤细胞的增殖和转移。MCP-1 造成的巨噬细胞的局部聚集可引起局部炎症反应，炎症抑制因子IL-2 水平下调。而且MCP-1 可诱导成纤维细胞分泌VEGF，参与肿瘤病灶血管生长的过程[16-17]。故结果表明米非司酮联合LNG-IUS 治疗UM 患者可有效降低MCP-1 等肿瘤生长相关的细胞因子，利于抑制肿瘤病灶的生长。米非司酮联合LNG-IUS 治疗作为一种药物治疗方案，其疗效虽略差于手术治疗，但对于存在手术禁忌证及无手术意愿的UM 患者具有较好的应用价值。

综上所述，米非司酮联合LNG-IUS 可有效改善UM患者症状，并可降低肿瘤生长相关的性激素及MCP-1等细胞因子水平，利于病情向好转归。