老年ARDS患者血清FGF-21，GDF-15及PTX-3表达水平及其与病情评估和预后的相关性研究

李玄丹，李材忠，唐永婕，蔡萧阳

（儋州市人民医院呼吸内科 ,海南儋州 571179)

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种由肺损伤引起的严重呼吸道疾病，以持续及严重的低氧血症为主要表现，在老年人中具有极高的发病率和死亡率[1]。因此，寻找一种有效评估老年ARDS 患者病情严重程度及预后的生物学指标具有重要的意义。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）是一种主要由肝脏、脂肪组织、血管内皮细胞分泌的代谢性因子，其通过调节氧化应激、细胞免疫和内皮细胞的损伤，参与肺部疾病的发生发展[2]。生长分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF-15）作为应激反应性细胞因子，具有调节细胞生长、凋亡及炎症反应等作用，当机体出现损伤、炎性反应时GDF-15 水平显著升高，可作为反映呼吸道损伤及炎性反应的有效指标[3]。正五聚蛋白3（pentamerin 3 ，PTX-3）是一种急性期反应蛋白，当机体出现组织损伤和炎性反应时显著升高，与疾病进展有关，在呼吸道疾病中发挥重要作用[4]。本研究通过检测血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平在老年ARDS 中的表达情况，探讨三项指标对老年ARDS 患者病情评估和预后预测的意义，以期为老年ARDS 的救治提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月～2021年12月儋州市人民医院收治的ARDS 患者125 例，其中，男性82 例，女性43 例，年龄65 ～87（73.85±9.63）岁。纳入标准：①ARDS 的诊断符合2012年柏林制定的标准[5]，年龄≥65 岁；②临床资料齐全，同意配合研究。排除标准：①诊断不明确、中途放弃治疗；②并发其他呼吸道疾病及恶性肿瘤。另选取50 例健康体检正常者作为对照组。各组性别、年龄等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 仪器与试剂 FAME 全自动酶免分析仪（瑞士HAMILTON 公司）；FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平试剂盒由武汉博士德生物有限公司提供。

1.3 研究方法 根据ARDS 患者入住重症监护室30 天内的生存情况，将其分为存活组（n=76）和死亡组（n=49）。采用血气分析仪测定动脉血氧分压/吸入氧浓度比值为氧合指数（oxygenation index,OI），根据OI 对ARDS 患者进行分组：ARDS 轻度组32 例（200mmHg ＜OI ≤300 mmHg），ARDS中度组53 例（100mmHg ＜OI ≤200 mmHg），ARDS 重度组40 例（OI ≤100 mmHg）。 记录ARDS 患者发病当天的平均动脉压（MAP）、动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ评分）及序贯器官衰竭评分（SOFA评分）等。所有ARDS 患者均于发病当天抽取静脉血3ml 置于无抗凝剂的离心管中，3 500 r/min，离心10 min 分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS20.0 统计软件分析，计量资料以均值±平均差（±s）表示，组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用SNK-q检验。计数资料组间比较采用χ2检验。应用多因素Logistic 回归分析影响老年ARDS 患者死亡的危险因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平对老年ARDS 患者预后预测的价值。相关性分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 死亡组和存活组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较 见表1。死亡组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明显高于存活组和对照组，且存活组明显高于对照组，差异均有统计学意义（t=17.361，16.240，14.802；21.627，19.483，18.157；14.837，13.612，10.910，均P＜0.001）。

2.2 不同严重程度老年ARDS 患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较 见表2。老年ARDS患者重度组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平明显高于中度组和轻度组，且中度组明显高于轻度组，差异均有统计学意义（t=16.418，14.973，13.529；20.408，18.150，16.972；13.150，11.824，9.375，均P＜0.001）。

表1 死亡组和存活组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较（±s）

表1 死亡组和存活组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较（±s）

项目对照组（n=40）存活组（n=76）死亡组（n=49）F 值P 值FGF-21（pg/ml）153.48±45.62950.24±130.283 268.37±456.2725.374＜0.001 GDF-15（pg/ml）586.20±73.251 468.15±247.303 605.20±419.3522.319＜0.001 PTX-3（ng/ml）1.35±0.4113.40±4.1627.15±8.7223.648＜0.001

表2 不同严重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较（±s）

表2 不同严重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比较（±s）

项 目轻度组（n=32）中度组（n=53）重度组（n=40）F 值P 值FGF-21（pg/ml）621.38±103.142 587.60±347.253 709.24±524.1720.153＜0.001 GDF-15（pg/ml）1007.36±194.122 889.25±385.264 150.83±507.4218.216＜0.001 PTX-3（ng/ml）11.27±2.9019.45±5.8331.28±10.2617.615＜0.001

2.3 多因素Logistic 回归分析影响老年ARDS 患者死亡的危险因素 见表3。多因素Logistic 回归分析，结果显示OI 低（OR=2.375，95%CI：1.502 ～5.113），APACHEⅡ评分（OR=2.803，95%CI：1.985～6.926），SOFA 评分（OR=1.716，95%CI：1.208 ～3.412），FGF-21（OR=3.205，95%CI：2.647 ～9.683），GDF-15（OR=2.490，95%CI：1.712 ～5.770） 及PTX-3（OR=3.104，95%CI：2.573 ～9.184）水平升高是影响老年ARDS 患者死亡的危险因素（均P＜0.05）。

表3 多因素Logistic 回归分析影响老年ARDS 患者死亡的危险因素

2.4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平预测老年ARDS 患者预后的价值 见表4 和图1。ROC 曲线显示，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均可预测老年ARDS 患者死亡，AUC 均大于0.800，其最佳截断值分别为2 386.40 pg/ml，2 695.73 pg/ml，19.12 ng/ml。FGF-21，GDF-15 及PTX-3 三项联合预测老年ARDS 患者死亡的AUC 明显高于单项指标（均P＜0.05），其敏感度和特异度分别为98.2%，87.8%。

表4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平预测老年ARDS 患者预后的价值（%）

2.5 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之间的相关性分析 见图2。Pearson 相关分析显示，ARDS 死亡患者血清FGF-21 水平与GDF-15，PTX-3 呈正相关（r=0.842，0.870，均P＜0.001），血清GDF-15 水平与PTX-3 呈正相关（r=0.811，P＜0.001）。

图1 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平预测老年ARDS 患者预后的ROC 曲线

3 讨论

老年急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种病情进展迅速的炎性反应性肺损伤，其病情重，危险性和致死率较高，已成为严重威胁老年人死亡的常见疾病[6]。目前缺乏特异的生物学指标，寻找及时准确地评估老年ARDS 预后相关标志物，有助于提高老年ARDS 患者的治疗效果和存活率。FGF-21是一种成纤维细胞生长因子超家族成员，在调节机体糖脂代谢和炎症反应等方面具有重要作用，与呼吸道疾病的发生发展有关[7]。GDF-15 属于转化生长因子β 超家族成员，以往多用于评估心血管疾病的预后情况，但近年来的研究发现，在肺部炎症损伤和缺氧、氧化应激等刺激时均会诱导肺血管内皮细胞产生大量GDF-15，推测其与肺损伤发病有关[8]。PTX-3 作为正五聚蛋白家族成员之一，是近年来新发现的炎性标志物，在健康人中水平较低，当受到炎症信号通路和炎症因子刺激时，其水平显著升高，在呼吸道疾病的炎症反应中发挥重要的调控作用[9]。

图2 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之间的相关性

本研究显示，死亡组血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明显高于存活组，而且随ARDS 患者病情程度加重，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平逐渐升高，重度组最高，轻度组最低。提示FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高与老年ARDS 患者的病情较重和死亡有关，其水平越高，患者预后越差，发生死亡的风险越高。此外，本研究FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高是影响老年ARDS 患者死亡的危险因素，进一步说明了其高表达与老年ARDS 患者发生死亡高度关联，在病情进展中发挥关键作用。FGF-21 是氧化应激反应的关键调节因子，在感染应激过程中炎症因子过量释放，抑制核转录因子-kB 信号转导途径过度激活，造成糖脂代谢异常，导致外周血FGF-21 水平升高，最终可能参与ARDS 的发生发展[10]。GDF-15 是一种应激诱导的细胞因子，可通过介导趋化因子信号传导来参与炎症细胞因子募集，而炎症细胞因子的募集和激活在ARDS中发挥关键作用[11]。赵涛等[12]研究认为，PTX-3 高表达与病情加重和病死率增加有关，可作为预测老年ARDS 患者死亡的独立危险因素。

APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分及OI 作为临床上常用的重要参考，可用于评估ARDS 患者病情严重程度及预后情况。本研究死亡组OI 低于存活组，死亡组APACHE Ⅱ评分及SOFA 评分高于存活组，且OI 低、APACHE Ⅱ评分和SOFA 评分高是影响ARDS 患者死亡的危险因素。说明OI 低、APACHE Ⅱ评分和SOFA 评分高与ARDS 患者预后较差有关，临床上应高度重视，并积极采取有效的措施。SEHGAL 等[13]研究发现，OI 与ARDS 疾病进展有关，OI低是影响ARDS 患者死亡的危险因素，可作为判断ARDS 严重程度的重要参数。YOO 等[14]研究表明，SOFA 评分和APACHE Ⅱ评分与ARDS的疾病发展和疾病严重性有关，对ARDS 患者预后有一定评估价值。

ROC 曲线显示，FGF-21，GDF-15 及PTX-3 预测ARDS 患者死亡的AUC 均大于0.8，而且三项联合预测ARDS 患者死亡的AUC 大于单项指标，其AUC 高达0.957。相关分析也显示，FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之间均具有较好的相关性。说明相较于单独使用一种生物学指标，FGF-21，GDF-15 及PTX-3 三项联合检测更具优势，有望成为老年ARDS 患者预后预测的生物标志物。尚明升等[15]研究发现，随着ARDS 患者病情加重，血清GDF-15 水平逐渐升高，GDF-15 能够反映ARDS患者病情严重程度，且GDF-15 水平升高与ARDS患者预后不良高度有关。LI 等[16]研究表明，非存活组血清FGF-21 水平明显高于存活组，FGF-21 高表达与ARDS 的病情进展有关，是ARDS 患者死亡率的独立危险因素，可作为预测ARDS 患者预后的良好指标。另有研究认为，PTX-3 水平升高与ARDS 患者病情进展有关，是影响疾病死亡的危险因素，对ARDS 预后预测具有一定价值[17]。

综上所述，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高与老年ARDS 患者的病情严重程度及预后有关，三项联合检测能较好地预测老年ARDS 患者的预后，有望作为老年ARDS 患者预后预测的生物学指标组合。