新生儿高促甲状腺素血症与妊娠期甲状腺功能关系的病例对照研究

齐志业，张彩营，王 琼，赵小龙，奎正平，侯晓梅

(昆明医科大学第一附属医院1.儿科；2.新生儿遗传代谢病筛查中心；3.产科，云南 昆明 650032)

新生儿高促甲状腺素血症(hyperthyrotropinemia，HT)是指新生儿甲状腺功能中促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)增高而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)正常的一组疾病[1]。随着我国新生儿遗传代谢病工作的开展，越来越多的新生儿被诊断为HT[2]。目前，针对HT的诊断和治疗尚无统一规范[1]，虽然多数儿童不需要治疗而自行好转，但仍有导致先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism，CH)及影响儿童神经发育的可能性[3]。甲状腺疾病是妊娠期间最常见的内分泌问题之一[4]，关于妊娠期甲状腺功能与新生儿甲状腺疾病的关系尚无统一结论。部分研究结果提示，妊娠期TSH或甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)增高会增加新生儿CH的患病风险[5]，但尚未见关于HT与妊娠期甲状腺功能关系的报道。本研究通过病例对照研究探讨新生儿HT与母亲妊娠期甲状腺功能之间的关系，为指导妊娠期甲状腺疾病治疗、制定新生儿HT预防策略及随访计划、判断预后提供指导。

1资料与方法

1.1研究对象

选择2016年至2020年在昆明医科大学第一附属医院遗传代谢病筛查中TSH筛查阳性并完成甲状腺功能检查的新生儿为研究对象。甲状腺功能中TSH增高而FT4正常者诊断为HT，TSH增高而FT4降低者诊断为CH。将研究对象中诊断为HT的新生儿作为病例组，甲状腺功能检查正常的新生儿作为对照组。排除母亲诊断为甲状腺功能亢进症的新生儿。所有进行检测的新生儿均获得监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.2研究内容

本研究采用自行设计的调查问卷，收集孕妇人口学特征、不良孕产史、妊娠期合并症、妊娠期甲状腺功能及新生儿分娩情况、患病情况等资料。以新生儿是否诊断为HT为因变量，母亲妊娠期甲状腺功能为自变量，以围产因素为协变量，包括母亲年龄、民族、不良孕产史、妊娠期合并症及新生儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式、多胎妊娠、出生情况、疾病治疗情况等。高龄产妇为分娩年龄≥35岁；不良孕产史为既往有胚胎停育、死胎、死产、自然流产、不良生育史等病史；妊娠期并发症、胎儿宫内窘迫的诊断分别参照《妇产科学》(第8版)[6]和《实用新生儿学》(第5版)[7]中的诊断标准。根据新生儿出生体重将其分为低出生体重(<2 500g)、正常出生体重(2 500～3 999g)和巨大儿(≥4 000g)；根据胎龄将其分为早产(胎龄<37周)和足月(37周≤胎龄<42周)。妊娠期甲状腺功能指标包括TSH、FT4和TPOAb，参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》[8]，根据检查结果分为正常、增高和降低。查阅产科诊疗记录收集问卷调查临床数据，缺失数据通过电话随访进行补充。

1.3统计学方法

采用SPSS 26.0进行统计学分析。计数资料采用例数(n)及百分比(%)表示。单因素分析采用χ2检验，按α=0.10水准将有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归模型进一步分析。妊娠期TSH和TPOAb相关性分析采用Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1研究对象的一般情况

2016年至2020年新生儿TSH筛查阳性并完成甲状腺功能检查者共计252例，最终诊断为HT者109例，诊断为CH者16例，甲状腺功能正常者127例。排除母亲诊断为甲状腺功能亢进症的新生儿后，最终纳入病例组新生儿102例，对照组新生儿122例。

2.2新生儿HT围产因素的单因素分析

病例组新生儿母亲高龄、妊娠期TPOAb增高、新生儿早产和胎儿宫内窘迫的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义(χ2值分别是6.564、8.675、8.675、4.042，P<0.05)，见表1。Spearman相关分析显示，妊娠期TSH和TPOAb存在明显的正相关关系(r=0.188，P=0.005)。

2.3新生儿HT与妊娠期甲状腺功能关系的二元Logistic回归分析

对上述单因素分析中P<0.10的因素纳入二元Logistic回归模型进一步分析。由于妊娠期TSH和TPOAb存在相关性，故将两个变量分别与新生儿HT建立回归分析模型。结果表明，母亲妊娠期TSH增高(OR=2.480，95%CI：1.116～5.531)和TPOAb增高者(OR=3.039，95%CI：1.385～6.668)其新生儿发生HT的风险较高，即二者均为是新生儿发生HT的危险因素；此外，母亲高龄和早产也均为新生儿发生HT的危险因素，详见表2和表3。

表1 新生儿HT围产因素的单因素分析[n(%)]

表2 新生儿HT与妊娠期TSH关系的二元Logistic回归分析

表3 新生儿HT与妊娠期TPOAb关系的二元Logistic回归分析

3讨论

3.1妊娠期甲状腺功能与新生儿HT的关系

HT包括了亚临床甲状腺功能减低症、甲状腺素不敏感综合征和TSH不敏感综合征等疾病[1]，可能和下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT)发育不成熟、TSH对促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)敏感性增加及甲状腺发育异常和甲状腺过氧化物酶或TSH受体基因突变等有关[9]。妊娠期母体甲状腺激素对胎儿生长发育，尤其是神经系统发育至关重要，是胎儿大脑神经细胞成熟和髓鞘化所必需的内分泌激素[4]。自妊娠中期开始，母体基础代谢率明显增加，胎儿体重增长加快，甲状腺激素消耗和合成增加[10]。若甲状腺激素仍不能满足母体及胎儿生理需求，则会刺激HPT系统，导致母体及胎儿TRH和TSH水平增高[11]。因此，新生儿HT的发生与母亲妊娠期甲状腺功能密切相关。

3.2妊娠期甲状腺功能对新生儿HT的影响

本研究结果表明，妊娠期TSH、TPOAb增高可导致新生儿HT的发生风险增加。妊娠期合并甲状腺功能减低症的妇女血清TSH受体抗体(thyroid-stimulating hormone receptor antibodies，TRAbs)受到抑制，通过胎盘与胎儿甲状腺滤泡细胞结合减少，导致新生儿TSH分泌增加[12]。同时，妊娠期TSH增高可导致母亲无法向胎儿提供足够的甲状腺激素或游离碘，而经胎盘转运的TRH增加，亦是导致新生儿HT发生率增加的重要原因[13]。TPOAb是自身免疫性甲状腺疾病的血清学标志物[14]，约有10%～15%的妇女妊娠期TPOAb浓度增高[15]，可导致包括自然流产、胎盘早剥、早产、低出生体重和子代神经心理发育障碍等不良健康后果[16]。本研究与既往研究结果均表明，妊娠期TPOAb与TSH水平呈正相关[14]。TPOAb为免疫球蛋白G，可通过胎盘转运至胎儿体内，但通常不会影响胎儿甲状腺功能[17]，因此，妊娠期TPOAb增高导致的新生儿HT发生风险增加可能与妊娠期TPOAb增高的孕期妇女同时也存在TSH增高有关。

3.3妊娠期其他围产因素对新生儿HT的影响

本研究显示，母亲高龄和早产是新生儿HT的危险因素。高龄母亲血清高浓度可溶性fms样酪氨酸激酶-1浓度增高[18]，可与血管内皮生长因子结合，拮抗其促血管生成作用而影响胚胎期甲状腺组织的发育[19]。同时，高龄母亲HPT功能减退，释放TSH的功能减弱，影响胎儿甲状腺发育，导致新生儿自身甲状腺素分泌减少而负反馈调节TSH增高[20]。胎儿在第11周开始合成甲状腺素，直至孕36周达到足月儿水平[17]。新生儿FT4水平与胎龄呈正相关，而TSH水平与胎龄呈负相关[21]；早产儿宫内生长受限，HPT和甲状腺功能发育不成熟[22]，加之出生后肠道吸收碘和甲状腺聚碘、合成和碘化功能较差[23]，导致早产儿TSH延迟增高，HT的发生率增高。因此，应尽量避免高龄分娩和早产，以降低新生儿HT的发病率。

3.4小结

本研究采用病例对照的研究方法进行课题设计，对新生儿HT与母亲妊娠期甲状腺功能关系进行分析，发现母亲妊娠期TSH和TPOAb增高可增加新生儿HT的发生风险，母亲高龄和早产亦是新生儿HT的危险因素。因此，积极治疗妊娠期甲状腺疾病，避免高龄分娩和早产是预防新生儿HT的重要因素。本研究存在一定的局限性：部分变量的样本量小，可能降低统计功效；并未纳入全部与新生儿HT相关的混杂因素，亦未将研究对象中有甲状腺相关遗传病病史的新生儿排除。因此，关于新生儿HT与妊娠期甲状腺功能的关系仍需大样本前瞻性出生队列研究来进一步验证。