多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值分析

古力斯坦·卡迪尔，娜菲莎·艾力，古力加哪提·吾斯曼，周 敏，张 利

(1.新疆维吾尔自治区人民医院超声科，新疆 乌鲁木齐 830001；2.新疆军区总医院超声诊断科，新疆 乌鲁木齐 830000)

胎儿中枢神经系统畸形是一种常见的先天性畸形疾病，其发病率占胎儿畸形的60%左右[1]，主要表现为无脑儿、脊柱裂、脑膨出等，是死胎及婴儿死亡的重要原因之一[2]。因此，寻找能够快速准确地诊断胎儿中枢神经系统畸形的相关指标以指导临床及时干预对改善胎儿结局具有重要意义。多模态超声成像检查即多种超声模式结合，可全面观察胎儿各部位的结构状态，能够为胎儿中枢神经系统畸形诊断提供依据[3]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是一种肿瘤相关胎儿蛋白，游离-β-人绒毛膜促性腺激素(free-β-human chorionic gonadotropin，F-β-HCG)是由胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，二者在既往研究中被证实可预测胎儿开放性神经管缺陷，但血清AFP、F-β-HCG水平对中枢神经系统畸形的诊断缺乏灵敏度和指向性[4-5]。鉴于此，本研究将多模态超声成像与母体血清AFP、F-β-HCG水平相结合，分析多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值，旨在为临床诊断孕早期胎儿中枢神经系统畸形提供新思路。

1资料与方法

1.1研究对象

选取本院2019年1月至2020年6月收治的可疑孕早期单胎胎儿中枢神经系统畸形的148例孕妇为研究对象。纳入标准如下：①均具有胎儿中枢神经系统畸形的可疑因素[6]，包括胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)增厚、低叶酸(叶酸水平<7.6nmol/L)、不良孕育史、职业危害、家庭畸形史、接触化学剂或化学辐射等因素；②均为单胎；③入选时孕周≤12周；④均知情同意。排除标准：①胎儿合并其它部位畸形；②孕妇伴有严重心、肝、肾、肺疾病；③非自然妊娠者；④伴有精神或认知障碍；⑤无法配合本研究者。本研究已通过伦理委员会审批(审批号201812-002)。

1.2超声检查

本研究中多模态超声成像检查包括二维超声经腹检查、二维超声经阴道检查、三维超声经腹检查以及三维超声经阴道检查模式。孕妇均于纳入研究后次日分别采用DW-T6二维彩超诊断仪[大为医疗(江苏)有限公司生产]和Pundit 250 Array三维超声成像仪(瑞士Proceq公司生产)进行检查，嘱孕妇取仰卧位，经腹检查探头频率为2.0～5.0MHz，经阴道检查探头频率为3.5～7.5MHz，对胎儿头颅、脑部、颜面部、颈部、胸部、腹部、臀部、四肢、心脏、脊柱等进行检查，获取其二维图像及三维立体图像。胎儿中枢神经系统畸形情况由3名临床经验>10年的医师共同判定，若判断结果一致认为胎儿中枢神经系统畸形，则记为胎儿中枢神经系统畸形；若判断结果不一致则由科室主任进一步判定。

1.3血清AFP、F-β-HCG水平检测

孕妇于纳入研究后次日采集早晨空腹静脉血4mL，离心取上清液，采用CF10全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测孕妇血清AFP、F-β-HCG水平，仪器和试剂盒均由武汉明德生物科技股份有限公司生产，结果判定参照说明书。

1.4观察指标

本研究观察指标如下：①胎儿中枢神经系统畸形判断方法参照《实用临床儿科学》中的相关标准[7]，观察胎儿尸检或孕妇分娩后新生儿检查结果并将其作为 “金标准”，统计胎儿中枢神经系统畸形的“金标准”结果；②对比胎儿中枢神经系统畸形者母体多模态超声检出畸形率，以及胎儿中枢神经系统畸形者和发育正常者母体血清AFP、F-β-HCG水平；③分析多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值，其中任一指标诊断胎儿中枢神经系统畸形阳性即认为联合诊断阳性，所有指标均诊断胎儿中枢神经系统畸形阴性即认为联合诊断阴性。

1.5统计学方法

2结果

2.1研究对象的一般情况

本研究纳入的148例孕妇年龄为22～39岁，平均(28.02±5.60)岁；入选时孕周为6～11周，平均(8.92±2.52)周；孕前体质量指数为15.38～28.79kg/m2，平均(22.25±3.48)kg/m2；初产妇85例，经产妇63例；胎儿性别：男78例，女70例；胎儿中枢神经系统畸形的可疑因素：NT增厚23例，低叶酸水平36例，不良孕育史21例，家庭畸形史9例，接触化学剂或化学辐射59例。

中枢神经系统畸形“金标准”结果显示，148例胎儿中共有25例患中枢神经系统畸形(16.89%)，其中脑积水3例、无脑儿2例、颅脑畸形5例、脑膨出2例、全前脑5例、脊柱裂6例、脊柱侧弯2例；123例中枢神经系统发育正常。

2.2胎儿中枢神经系统畸形者母体多模态超声检出情况

多模态超声成像检查拟诊断为胎儿中枢神经系统畸形23例(脑积水3例、无脑儿2例、颅脑畸形5例、脑膨出2例、全前脑3例、脊柱裂6例、脊柱侧弯2例)，其中15例经“金标准”诊断为胎儿中枢神经系统畸形。经Kappa一致性检验发现，胎儿中枢神经系统畸形者母体多模态超声成像检出情况与“金标准”结果一致性良好(Kappa=0.874，P<0.05)，见表1。

表1 “金标准”与多模态超声成像结果

2.3胎儿中枢神经系统畸形者和发育正常者母体血清AFP、F-β-HCG水平的比较

胎儿中枢神经系统畸形者母体血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎儿中枢神经系统发育正常者母体，差异均有统计学意义(U值分别是28.449、18.612，P<0.05)，见表2。

表2 胎儿中枢神经系统畸形和发育正常者母体血清AFP、F-β-HCG水平的比较[M(Q1,Q3)]

2.4多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值

多模态超声成像与母体血清AFP、F-β-HCG水平联合诊断胎儿中枢神经系统畸形的灵敏度为96.00%，AUC为0.928，均明显高于单独诊断，差异有统计学意义(灵敏度：χ2=9.441，P=0.002；χ2=12.578，P<0.001；χ2=10.965，P=0.001；AUC：Z=2.698，P=0.007；Z=3.131，P=0.002；Z=2.936，P=0.003)；特异度与单独诊断对比差异无统计学意义(χ2=0.240，P=0.624；χ2=0.057，P=0.811；χ2=1.070，P=0.301)，见图1和表3。

图1 多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平诊断胎儿中枢神经系统畸形的ROC曲线

3讨论

3.1探讨胎儿中枢神经系统畸形准确诊断方法的临床意义

本研究148例胎儿中，共有25例中枢神经系统畸形，胎儿中枢神经系统畸形占比为16.89%，稍低于郑菊等人的报道(24.90%)[8]，这可能与孕妇健康状况、生活习惯等差异有关，也说明可疑孕早期单胎胎儿中枢神经系统畸形的孕妇会存在一定比例的胎儿中枢神经系统畸形。胎儿中枢神经系统畸形会严重影响胎儿的生命安全，且会给孕妇造成严重的心理压力[9]。因此，孕早期如何准确地对胎儿中枢神经系统畸形进行产前诊断以改善妊娠结局已经成为临床关注的重点话题。

表3 多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值

3.2多模态超声成像、母体血清AFP、F-β-HCG指标有助于诊断胎儿中枢神经系统畸形

本研究显示，胎儿中枢神经系统畸形者母体多模态超声成像检出畸形情况与“金标准”结果一致性良好，且胎儿中枢神经系统畸形者母体血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎儿中枢神经系统发育正常者。多模态超声成像检查集合了多种超声检查方式的优势，可清晰显示胎儿各肢体发育情况，可协助临床诊断胎儿中枢神经系统畸形[10-11]。AFP在孕早期由卵黄囊生成，在正常人血中含量较低，当胎儿患有开放性神经管畸形时，胎儿神经管前后孔闭合不全，可导致AFP从胎儿体内漏入母体血清中[12]，因此发生胎儿中枢神经系统畸形的孕妇血清AFP水平高于中枢神经系统发育正常者。F-β-HCG是由胎盘滋养细胞分泌而成的亚结构特异分子，母体血清F-β-HCG水平偏高可能与胎儿染色体异常、神经管缺陷等有关[13]，因此发生胎儿中枢神经系统畸形的孕妇血清F-β-HCG水平较高。

3.3多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值

本研究还显示，多模态超声成像联合母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形具有更高的诊断价值，其灵敏度和AUC均明显高于单独诊断，特异度与单独诊断相近。多模态超声成像是临床诊断胎儿中枢神经系统畸形的常用方法，但由于超声检查多以胎儿形态学为基础，因此胎儿体位变化、羊水量等因素均会影响诊断结果，且超声无法准确诊断染色体遗传性疾病等与胎儿形态变化无关的神经系统畸形，存在一定的漏诊几率[14]。AFP是胎儿特异性糖蛋白，其水平增高提示胎儿可能存在神经管缺陷或其他异常情况，因此母体血清AFP水平可作为诊断胎儿中枢神经系统畸形的生物学标志物，但其准确性会受到孕周、母体健康状况等因素的影响，因此单独使用母体血清AFP水平诊断胎儿中枢神经系统畸形的准确率有待提高[15]。母体血清F-β-HCG水平可间接反映胎儿生长发育情况，对胎儿染色体异常、神经管畸形均有一定的诊断价值，但存在一定的漏诊率或误诊率[13]，需联合其他指标诊断胎儿中枢神经系统畸形。本研究将多模态超声成像与母体血清AFP、F-β-HCG水平联合应用，在不降低特异度的前提下有效增加了灵敏度和AUC，提高了对胎儿中枢神经系统畸形的诊断价值。

3.4结论

综上所述，发生胎儿中枢神经系统畸形的孕妇多模态超声成像有明显表现，且其血清AFP、F-β-HCG水平相较于未发生胎儿中枢神经系统畸形的孕妇均偏高。多模态超声成像、母体血清AFP、F-β-HCG水平对胎儿中枢神经系统畸形均有一定的诊断价值，三者联合诊断的诊断价值更高，值得临床推广应用。