低血糖对老年失代偿期肝硬化住院患者短期预后的影响

杨鑫，刘小静，王丽，李洁洁，张佳丽，武珊珊

西安交通大学第一附属医院/ 陕西省感染性疾病临床研究中心，陕西西安 710061

肝硬化是我国老年人群较为常见的消化系统疾患，具有发病率高、治疗手段有限和预后差等特点。在疾病早期（即代偿期肝硬化）患者多无自觉症状，而当疾病进展至失代偿期时，患者则会出现肝功能不全、门脉高压等表现。从病理生理学角度来看，肝脏是机体葡萄糖和能量代谢调节的重要器官，在维持个体血糖稳定中发挥极其重要的作用［1］。既往研究［2］发现，肝硬化患者中高达58%～96%的患者存在糖耐量受损。此外，肝脏也是糖原储存的重要器官，部分失代偿期肝硬化患者也可表象为低血糖，临床易误诊为肝性脑病。既往有少量研究［3］表明，肝硬化继发性糖尿病能够促进肝病进展并增加患者死亡率。然而，并发低血糖对肝硬化患者预后的影响尚鲜有报道。故而，本研究拟探讨低血糖对老年失代偿期肝硬化患者短期预后的影响，以期为临床制定相应的防护措施以减少低血糖发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月—2021年1月于西安交通大学第一附属医院收治因失代偿期肝硬化住院的103 例老年肝硬化患者的临床资料，根据6 个月内是否存活分为死亡组（n＝41）和存活组（n＝62），另外根据是否发生低血糖分为低血糖组（n＝28）和无低血糖组（n＝75）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）患者确诊为失代偿期肝硬化，即存在肝硬化的临床症状和体征，有门脉高压的表现，CT 或B 超等影像学检查提示肝硬化。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）肝硬化发病前即存在糖尿病；（2）肝硬化合并肝脏恶性肿瘤；（3）合并严重的心、肾功能不全；（4）住院期间使用明显影响血糖的药物，如激素、胰岛素等；（5）临床或实验室检查资料不全，无法分析者。具备以上任意1 项的病例不纳入本研究。

1.3 观察指标与方法

通过电子病历系统收集患者的临床和实验室检查资料。临床资料包括患者的年龄、性别、体质量指数（BMI）、高血压、肝硬化病程、肝硬化腹水、上消化道出血、肝性脑病、细菌性腹膜炎以及Child-Pugh 评分［4］。实验室检查结果，包括谷丙转氨酶（AST）、谷草转氨酶（ALT）、总胆红素、白蛋白、国际标准化比值（INR）、血红蛋白、血钠、白细胞计数、血小板计数和糖化血红蛋白（HbA1C）检查值等。

根据2017年《中国2 型糖尿病防治指南》［5］中低血糖的诊断标准，只要非糖尿病患者随机血糖≤2.8 mmol/L或糖尿病患者随机血糖≤3.9 mmol/L 即认为存在低血糖。随访患者住院期间或住院后半年内的生存状态，分为存活组和死亡组。根据是否发生低血糖分为低血糖组和无低血糖组。

1.4 统计学分析

使用SPSS 21.0 中文版软件进行数据统计和分析。利用柯尔莫可洛夫-斯米洛夫检验（Kolmogorov-Smirnov）对数据正态性进行检验。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（±s）表示，组间以独立样本t检验进行比较；非正态分布的连续变量以中位数和四分位区间表示，组间以非参数Mann Whitney U 检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，组间以卡方检验进行比较。使用单因素分析比较存活组和死亡组患者临床和实验室检查数据的差异，并将单因素分析中P＜0.15 的变量带入多因素分析中，以预后结局为因变量，以各潜在预后指标为自变量，进行二元logistic回归分析并根据回归系数构建风险模型。通过受试者工作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲线明确所构建的风险模型评估患者短期预后的曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度和特异度。双侧检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 死亡组失代偿期肝硬化患者和存活组比较

老年失代偿期肝硬化患者6 个月内死亡组和存活组临床和实验检查结果比较与存活组比较，死亡组患者肝硬化腹水发生率、上消化道出血发生率、Child-Pugh 评分、总胆红素、INR、血钠和发生低血糖比例显著升高，而白蛋白和血红蛋白水平显著下降（P均＜0.05）。见表1。

表1 死亡组和存活组临床和实验检查结果比较

2.2 低血糖组和无低血糖组患者临床和实验室检查结果对比

与未发生低血糖组比较，发生低血糖的患者Child-Pugh 评分显著升高（P＜0.05），其他指标间差异无统计学意义。见表2。

表2 低血糖组和无低血糖组患者临床和实验室检查结果比较

表2（续）

2.3 影响患者6 个月内生存状态的多因素分析

二元Logistic 回归分析结果表明，上消化道出血、Child-Pugh 评分升高、INR 升高、血红蛋白降低以及出现低血糖是影响患者6 个月内生存状态的危险因素。构建的回归方程为：F＝5.87 ＋0.99 × 肝硬化腹水（有＝1；无＝0） ＋0.42 × Child-Pugh 评分（分） ＋3.30 ×INR－1.19 ×血红蛋白（g/L） ＋1.27 ×低血糖（有＝1；无＝0）。进一步得出患者6 个月内死亡的风险模型：Y＝ExP （F） /［1 ＋ExP （F）］，其中Y为患者6 个月内死亡的概率。见表3。

表3 影响患者6 个月内生存状态的多因素分析

2.4 模型效能评估

ROC 曲线表明，本研究所构建的风险模型鉴别患者6 个月内死亡的AUC 0.73［95%置信区间（CI）：0.64～0.82］，敏感性68.3% （95%CI：51.9%～81.9%），特异性79.0% （95%CI：66.8%～88.3%）。见图1。

图1 生存状态ROC 曲线

3 讨论

低血糖是终末期肝病患者常见而又容易被忽视的临床表现。在本研究纳入的103 例患者中，有28 例（27.2%）的患者至少有过1 次低血糖发作，其比例与既往相关文献报道［6］大致相仿。杨小莉等［7］报道拟行内镜下食管静脉曲张套扎术的肝硬化患者发生低血糖的比例为18.96%。因而，明确肝硬化失代偿期患者发生低血糖的危险因素及其对预后的影响具有重要的临床意义。

本研究发现，6 个月内死亡的患者其发生低血糖的比例显著高于存活组，提示低血糖发作可能作为患者短期预后不良的潜在指标。Hagel 等［8］发现在78 例肝硬化患者中，分别有37%和33%的患者分别存在糖耐量受损和继发性糖尿病，且与患者30 d 内死亡有关。实际上大部分肝硬化患者并无明显血糖调节异常的表现，而García-Compeán 等［9］开展的研究甚至表明亚临床的糖耐量调节受损也与患者的5年累计生存率有关。Hung 等［10］分析了中国台湾地区健保资料，发现有关低血糖发作的肝硬化患者30 d 内死亡率较对照组升高3.96 倍。

虽然本研究证实低血糖是失代偿期肝硬化患者短期预后不良的危险因素，但2 者间的具体机制仍不明确。结合既往研究，猜测以下因素可能解释低血糖的预后意义。首先，肝硬化患者中低血糖常提示患者营养不良［11］，这可能与肝硬化患者胃口不佳、腹水以及为预防感应脑病采取的低蛋白饮食等因素有关，而营养不良已被证实能够增加患者的病死率［12］。其次，低血糖还可能提示患者合并肾上腺功能不全［13］，对外界强烈刺激的应激减弱。最后，低血糖与干细胞糖原再生功能受损有关。在本研究中，低血糖组患者Child-Pugh 评分显著高于无低血糖组，这也表明低血糖发作与肝功能严重受损有关。鉴于此，欧洲临床营养和代谢学会［14］和美国肠外和肠内营养学会［15］的指南均推荐严重肝功能不全的患者术前加餐，以避免夜间空腹时间过久导致次日低血糖发作。国内学者董金玲等［16］亦发现，睡前加餐有助于改善肝硬化患者的营养代谢并预防低血糖发作。

本研究构建了失代偿期肝硬化患者6 个月内死亡的个性化风险模型，其AUC 为0.73，表明其预后评估效能仍有待提高。既往有研究［17-18］表明，其他因素，如等病毒应答、合并门静脉血栓等亦影响肝硬化患者的预后。在回顾性研究中评估这些指标较为困难，这可能是本研究模型效能一般的潜在原因。

综上所述，本研究证实低血糖是失代偿期肝硬化患者短期预后不良的危险因素，临床应对其加以重视和预防。鉴于本研究为单中心回顾性分析，所得结论尚需前瞻性、多中心研究加以验证和推广。