妊娠期和产褥期颅内静脉窦血栓的临床特点及母儿结局

魏鹏，韩文娟

(郑州大学第一附属医院 产科，河南 郑州 450002)

颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是由多种原因引起的脑静脉回流障碍的特殊类型的脑血管疾病，是一种罕见的卒中类型。其在普通人群中的发生率为(4～6)/1 000 000[1]，占全部脑卒中的0.5%～1%[2]，病死率为1.5%～6.1%[3]；在中青年人群中，女性CVST比男性更常见，比例约为3∶1[4]。由于孕产期特殊的病理生理学变化，孕产期CVST发病率更高。美国的大数据分析显示孕产期CVST 的发病率约为11.6/100 000[5]，印度大数据报道的是450/100 000[6]。中国目前尚无大规模流行病学的统计，北京天坛医院报道的妊娠期和产褥期CVST发病率为202/100 000，其中产褥期为8/10 000，妊娠期为122/100 000[7]。

CVST具有较高的致死率和致残率，但是其临床表现不典型，缺乏特异性，尤其在妊娠期发病与严重妊娠剧吐、妊娠期高血压疾病等鉴别困难，容易误诊延误治疗，从而造成严重并发症，威胁母儿生命[1,5]。目前有《颅内静脉和静脉窦血栓形成诊疗指导规范》，但是对于孕产期CVST的诊疗提及甚少；而且国内外关于孕产期 CVST的报道较少，且多为个案报道或者小样本分析。CVST虽为神经科疾病，但是妊娠合并CVST患者有一大部分人群首选产科门诊就诊或住院治疗，如何做好预防、早期诊断、早期治疗尤为重要。因此，本研究研究目的是分析妊娠期和产褥期CVST的临床特征、危险因素及母儿结局，以期为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2021年12月在郑州大学第一附属医院诊治的妊娠期或产褥期 CVST 患者。纳入标准：(1)年龄>18岁且<45岁；(2)经影像学MRI/MRV或数字减影脑血管造影术(digital subtraction angiography，DSA)确诊为CVST；(3)发生在妊娠期、产后或流产后6周内的CVST；(4)既往无静脉血栓形成史，也无相关家族遗传史。排除其他原因导致的CVST，如恶性肿瘤、脑外伤等。

1.2 临床资料(1)一般资料：年龄、既往史、妊娠史、起病形式(急性<48 h，亚急性2～30 d， 慢性>30 d)等；(2)临床表现：头痛、抽搐、局灶性神经功能障碍(感觉，运动障碍或失语)、视觉障碍、意识障碍等；(3)入院24 h内实验室检查指标：红细胞、血红蛋白、血细胞比容、血小板、白细胞、中性粒细胞分类，凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间、 D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间、纤维蛋白原降解产物，血甘油三酯，同型半胱氨酸，蛋白S、蛋白C、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体等；(4)颅内压的测定；(5)影像学检查进行CT/CTV、MRI/MRV、DSA检查，统计包括静脉窦受累的部位、数量及颅内梗死或出血情况；(6)患者的治疗情况及出院时的结局等；(7)改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)衡量患者脑卒中后功能情况。

2 结果

2.1 妊娠期和产褥期CVST患者的基本临床信息64例妊娠期和产褥期CVST患者，年龄为(28.42±4.44)岁；经产妇35例(54.7%)；妊娠期胎儿丢失(孕早期16例，孕中期5例，孕晚期0例)21例，妊娠期胎儿丢失率为87.5%。产褥期21例患者进行椎管内麻醉后出现了头痛，出现头痛的中位时间为麻醉后的5(0.5～27)d，明确诊断为CVST的中位时间为7(0.5～30)d。所有患者均接受影像学检查MRV(58例，90.6%)或者DSA(40例，62.5%)，诊断准确率分别为94.83%和96.88%。其中16例患者仅累及1个静脉窦，48例患者≥2个部位受累。本研究中妊娠期CVST的发病率为98.1/100 000(同期住院孕产妇65 226例，妊娠期和产褥期CVST患者64例)，死亡7例，病死率为10.9%。妊娠期CVST患者死亡5例，从出现症状到进行磁共振检查明确诊断的时间中位数为10(2～14)d。其他临床资料见表1。妊娠期及产褥期CVST患者实验室检查结果，血红蛋白(111.02±19.75)g·L-1(参考值115～150 g·L-1)，血小板(241.00±110.89)g·L-1(参考值125～350 g·L-1)，白细胞(10.22±4.00)g·L-1(参考值3.9～9.5 g·L-1)，甘油三酯[1.93(1.46,3.31)]mmol·L-1(参考值0～1.7 mmol·L-1)，凝血酶原时间(11.27±2.52)s(参考值8.8～13.6 s)，活化部分凝血活酶时间(29.85±9.79)s(参考值26～40 s)，凝血酶时间(14.33±2.97)s(参考值10～18 s)，纤维蛋白原(3.53±1.61)g·L-1(参考值2～4 g·L-1)，D-二聚体[0.83(0.43,1.57)]mg·L-1(参考值0～0.3 mg·L-1)，纤维蛋白(原)降解产物[5.78(2.63,10.31)]mg·L-1(参考值0～5 mg·L-1)。

2.2 妊娠期及产褥期CVST患者的临床特征64例妊娠相关性CVST患者中，产褥期与妊娠期的发生率为5∶3。首发症状恶心呕吐在妊娠期的发生率高于产褥期(P=0.002)；关于颅内并发症，颅内出血在妊娠期的发生率高于产褥期(P=0.036)。妊娠期CVST患者中3例孕足月，发病后一直接受低分子肝素抗凝治疗，无颅内出血、脑梗死等并发症，1例患者产后进行了介入下血管内治疗，3例患者均恢复良好(mRS 0～1分)。见表2。

表2 妊娠期和产褥期CVST患者临床特征 比较[n(%)]

2.3 妊娠期及产褥期CVST患者的结局64例患者中，7例死亡，分为两组。死亡组人群年龄高于存活人群，差异有统计学意义(P=0.008)。妊娠期的病死率高于产褥期，但差异无统计学意义(P=0.053)；死亡组首发症状为昏迷(GCS<9)的患者占比高于存活组，差异有统计学意义(P=0.003)；死亡组患者血小板低于存活组，差异有统计学意义(P=0.005)；死亡组患者颅内出血的发生率高于存活组，差异有统计学意义(P=0.002)；死亡组患者脑梗死的发生率高于存活组，差异有统计学意义(P<0.001)；死亡组患者住院时mRS评分增高的比率高于存活组，差异有统计学意义(P=0.005)。存活组单纯抗凝的比率高于死亡组，差异有统计学意义(P=0.033)，手术治疗在存活组与死亡组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。多因素logistic回归分析发现首发症状昏迷(GCS<9)是预后不良的独立危险因素(OR=17.667，95% CI：2.893～107.88)，孕产妇首发昏迷症状发生死亡的风险是未昏迷患者的17.667倍(分类变量赋值说明，昏迷=1，未昏迷=0)。见表5。

表4 妊娠期及产褥期CVST患者的预后

表5 妊娠期及产褥期颅内静脉窦血栓预后不良的 独立危险因素分析

3 讨论

本研究进行了迄今为止国内仅次于北京天坛医院的妊娠期和产褥期CVST的大样本量的研究，分析了妊娠期和产褥期CVST患者的临床特征及母儿结局。本研究中妊娠期CVST的发病率为98.12/100 000，略低于北京天坛医院Liang等[7]的报道(122/100 000)；本研究中孕产妇病死率为10.94%，与印度Sharma等[8]报道的10.34%相近，略低于Liang等[7]报道的11.63%。Liang等[7]报道的17例妊娠期CVST，胎儿丢失率为76.47%；张心红等[9]报道的11例妊娠期CVST胎儿丢失率为81.82%。本研究中妊娠期胎儿丢失率为87.5%(21/24)，高于其他医院，可能与存在样本偏差有关，可能与郑州大学第一附属医院为省级危重孕产妇救治中心及卒中中心，来就诊患者病情较重有关，也可能与70.8%的患者在妊娠早期发病、担心继续妊娠可能会加重母体病变以及放射性检查及其他治疗对胎儿可能会产生影响而放弃妊娠相关。

CVST最常见的病因为遗传性高凝状态、获得性高凝状态、感染、炎症反应和自身免疫性疾病、肿瘤、血液病、药物、物理因素等[10]。Ferro等[11]进行了一项跨国(21个国家)、多中心(89个中心)研究，有13%的发病未找到原因或危险因素，CVST可导致死亡或永久残疾，但如果早期诊断和治疗，一般预后良好。对于育龄期女性来说，颅内静脉窦血栓形成的最常见的危险因素是口服避孕药和孕产期，尤其辅助生殖技术后[12]。由于妊娠期及产褥期特殊的生理变化、血流动力学变化、激素水平异常等，妊娠早期恶心、呕吐、血容量不足，随着妊娠进展，各种凝血因子的增加，血小板黏附性增强，血液呈高凝状态；分娩时体力的消耗、体液丢失、产后出血等，使孕产妇也易发生静脉栓塞性疾病，尤其是CVST的形成。有研究认为高同型半胱氨酸血症是血栓的独立危险因素[13]。但是本研究中高同型半胱氨酸血症与血栓前状态在妊娠相关CVST各个分组中无差异，可能和样本量小、样本偏差有关。

MRI/MRV诊断准确率高，且所用增强剂更安全又无X线辐射，被认为是诊断和随访 CVST的最佳手段[1]。DSA是CVST诊断的金标准[14-15]。本研究中所有患者通过MRI/MRV或DSA明确诊断，诊断准确率分别为94.83%和96.88%。本研究中妊娠期CVST患者死亡5例，从出现症状到进行磁共振检查明确诊断的时间中位数为10(2～14)d，妊娠期患者及家属因过于担心影像学检查对胎儿可能造成的不良影响，尽量避免进行影像学检查，耽误最佳治疗时机。2016年Ray等[16]发表在JAMA上的研究认为孕期前3个月行MRI检查并无增加胎儿或幼儿的安全风险。故妊娠期如果怀疑CVST，进行磁共振检查是安全可靠的，建议尽早进行磁共振检查，做到早诊断、早治疗，减少母儿不良结局的发生。

本研究中横窦(79.7%)为最常见的受累部位，其次为乙状窦(62.5%)和上矢状窦(51.6%)。对孕产期CVST的多项研究均表明上矢状窦和横窦为最常见受累部位[7,17-18]，Kashkoush等[19]的研究显示最常见的受累部位是上矢状窦(67%)、横窦或乙状窦(64%)。

CVST临床表现缺乏特异性，妊娠合并CVST常常难以与妊娠期的相关合并症与并发症鉴别，更加容易延误诊断、耽误治疗的最佳时机。张心红等[9]研究认为早发现、早诊断、早处理，可获得满意的临床预后。Kashkoush等[19]的研究得出首发症状为孤立性头痛患者预后良好，昏迷患者预后差。本研究中最常见的首发症状为头痛(87.5%)，产褥期21例患者进行椎管内麻醉后出现了头痛，出现头痛的中位时间为麻醉后5(0.5～27)d，明确诊断为CVST的时间为7(0.5～30)d，在产褥期接受了椎管内麻醉后出现头痛，首先会考虑是硬脊膜穿破后疼痛(a post-dural puncture headache，PDPH)而采取相应的措施。美国Guglielminotti等[20]研究了29 011 472例分娩， PDPH发病率为(29.2～31.5) /10 000。PDPH发病率高于CVST，往往容易忽略CVST的诊断。英国Chambers等[17]通过meta分析对49篇文章中的58例分娩时接受椎管内麻醉后诊断为CVST的患者进行研究，57例患者出现头痛，46例患者最初被诊断为PDPH，颅内静脉窦血栓诊断的中位时间为6.5(4～10.5)d，82.8%的患者完全康复。因此，对于孕产妇椎管内麻醉后出现的头痛，尤其是与体位改变后不明显的患者，应排除是否存在颅内静脉窦血栓的可能，早发现、早诊断，减少患者的并发症与死亡率。

本研究中多因素logistic回归分析发现首发症状昏迷(GCS<9分)是预后不良的独立危险因素(OR=17.667，95% CI：2.893～107.88)，与Meng、Kashkoush等[18-19]的研究结果一致，但是仍需要更进一步的研究来探讨治疗过程中曾经出现昏迷的患者与预后不良的相关性。首发症状为昏迷(GCS<9)、颅内出血、脑梗死患者病死率偏高；但妊娠期高血压疾病与死亡无相关性。Lanska等[5]对美国的大数据分析中发现，妊娠期高血压疾病和剖宫产手术是颅内静脉窦血栓形成和脑卒中的重要危险因素。Sharma等[8]认为妊娠期高血压疾病、剖宫产、贫血是CVST的重要危险因素。Liang等[7]研究得出感染、癫痫、颅内出血患者病死率偏高。关于预后的相关危险因素仍需要进一步的分组研究及长期的随访。故在妊娠早期出现严重恶心呕吐或意识障碍，妊娠晚期出现视觉障碍等应高度警惕，在考虑妊娠剧吐，Wernicke脑病、中枢神经系统感染、颅内肿瘤、可逆性脑白质病变综合征等可能性的同时，应考虑是否存在CVST，尽早安排MRI检查以明确脑部病变。更重要的是，对于产后椎管内麻醉后出现的头痛，在考虑PDPH的同时要注意鉴别是否存在CVST。明确诊断为CVST后，对于首发症状为昏迷的患者，为了减少母体的致残率与死亡率可尽早决定放弃胎儿，对于首发症状仅为孤立性头痛的患者可严密监测母儿并发症、积极延长孕周，以期待有满意的妊娠结局。

CVST的治疗除了一般性治疗如降颅压、控制癫痫等，主要有血管内治疗(抗凝治疗、系统性静脉溶栓、动脉溶栓、取栓)和手术治疗(去骨瓣减压术等)[10]。孕产期CVST患者是一个特殊的群体，不仅要治疗母体疾病，还要考虑胎儿的情况，产褥期除了乳腺外各个器官功能逐渐恢复至非孕状态，仍需要面对恶露尤其是血性恶露、产后出血、子宫复旧不良等情况。抗凝是CVST患者首选的治疗方法，因低分子肝素不通过胎盘，对于意识清楚的妊娠期CVST 患者应该给予皮下低分子肝素治疗，伴随颅内出血的CVST不是肝素治疗的禁忌证。本研究中57例患者进行了抗凝治疗，29例患者进行了单纯抗凝治疗，但与妊娠相关分组、母儿结局差异无统计学意义；妊娠至足月的3例患者一直接受低分子肝素抗凝治疗，无颅内出血、脑梗死等并发症，1例患者产后进行了介入下血管内治疗，3例患者均恢复良好；产褥期18例进行单纯抗凝的患者，出院时mRS评分均在0～1分，预后良好。2016年意大利Martinelli等[21]对52名孕早期合并CVST的患者进行研究，妊娠期使用低分子肝素抗凝，与其他健康孕妇相比，晚期产科并发症增加，但是血栓再次形成的风险及流产的风险未明显增加，认为妊娠期使用低分子肝素治疗颅内静脉血栓是相对安全且有效的。Meng 等[18]对58例进行单纯抗凝治疗的妊娠相关的CVST患者进行回顾性研究，发现妊娠相关性CVST患者治疗前病情较重，但与非妊娠患者抗凝治疗后12个月的恢复率相当。本研究认为选对了合适的群体，单纯抗凝治疗对母儿安全有效，但仍需要更多的样本以及回顾性队列研究和病例对照研究来探讨。

除了单纯性抗凝治疗，介入手术和外科手术对孕产期CVST患者的选择及其疗效也是一个值得探讨的问题。本研究中33例患者接受了血管内动脉溶栓和/或取栓和去骨瓣减压术治疗，但是妊娠结局差异无统计学意义。2013年Guo等[22]对接受静脉窦内溶栓治疗的11例产褥期CVST患者的疗效进行研究，认为对产后严重脑静脉窦血栓形成患者行静脉窦局部溶栓是安全有效的。2017年美国Kashkoush等[19]研究共纳入66例妊娠相关CVST患者，与单纯窦内溶栓相比，接受窦内溶栓和取栓的患者有更好的预后趋势。CVST合并颅内出血是一个特殊的亚组，2020年Guo等[23]研究回顾性分析了56例CVST合并脑出血患者，所有患者均接受了包括窦内溶栓伴/不伴取栓的血管内治疗，87.5%患者预后良好，血管内治疗可改善大多数脑出血CVST患者的临床和影像学结果，但需要在前瞻性对照研究中证实。在本研究中病情严重的患者手术率高于病情较轻者，出院恢复情况与疾病的严重程度有一定关系，与是否手术治疗或者单纯抗凝治疗差异无统计学意义，与样本量偏少或样本偏差有关，需要多中心的回顾性队列和病例对照研究以及更长时间的随访。

妊娠期和产褥期是CVST形成的独立危险因素，那么既往有CVST的孕妇或育龄期女性可否妊娠呢？妊娠期进行抗凝是否增加了出血和不良妊娠结局呢？这是今后需要研究的方向之一。2003年德国Ortwein等[24]回顾性研究了10 a来39例育龄期发生CVST的妇女(来自125例CVST患者)，认为妊娠期CVST复发的风险很低。葡萄牙Aguiar de sousa等[25]共纳入47例既往发生CVST的妇女(来自119例CVST患者)，中位随访时间为14 a，共有82次妊娠。83%的人群进行了抗血栓预防，3例妊娠中发生静脉血栓，其中1例CVST复发。妊娠结局为51例足月新生儿，9例早产，2例死产，20例流产(14例自然流产)。认为在既往有脑静脉血栓形成的女性中，后续妊娠期间CVST复发是罕见的。2020年意大利Abbattista等[26]对23 a来既往有CVST的66例育龄期女性在孕期接受低分子肝素进行抗血栓的妊娠结局进行了研究，其中25例患者在CVST前后的妊娠均进行了比较。认为既往有CVST的妇女在怀孕期间接受低分子肝素预防，血栓复发和出血的风险均较低，但产科并发症的风险相对偏高，认为既往有CVST的妇女妊娠期使用低分子肝素是安全的并且能有效预防血栓的形成与复发。2020年北京协和医院Wu等[27]报道了17例既往有CVST病史的女性的妊娠结局，1例CVST(5.9%)合并抗磷脂综合征复发，10例(58.8%)健康新生儿(8例足月分娩和2例早产)，终止妊娠7例(自然流产3例)。2020年以色列Rottenstreich等[28]对既往CVST的65位育龄女性的74次妊娠结局进行了随访研究，从CSVT到怀孕的中位时间间隔为4.2(2.7～6.8)a，68次(91.9%)妊娠给予依诺肝素抗凝治疗，54次(73.0%)活产，20次(27.0%)流产，在所有的孕产妇中，无出现CVST复发，并且认为预防性抗凝治疗与活产相关。目前的研究认为既往有CVST或妊娠期CVST的育龄期女性是可以继续妊娠的，但是需要进行充分的孕前检查，根据存在的危险因素或其他相关情况进行抗凝，预防血栓的复发，进行高危孕产妇专案管理，将产科并发症发生率降到最低。

本研究存在一定的局限性，样本数量不多，但发病率低，在国内是样本数量较多的几个研究单位之一，多中心的大样本研究很有必要。本研究仅探讨了妊娠期和产褥期CVST的临床特点及母儿结局，暂未进行非妊娠育龄期女性的回顾性队列研究。目前尚无针对孕产期CVST的诊治指南或诊疗规范，部分医务人员对孕产期CVST经验不足，患者及家属过于担心影像学检查对胎儿的不良影响延误诊治，过于担心疾病本身及治疗对胎儿产生不良影响而选择终止妊娠，并非严格的医学原因终止妊娠，终止妊娠时机也是一个值得探讨的话题；关于孕产期CVST患者的预后仍需要进行长时间的随访。

综上，颅内静脉窦血栓具有较高的致死率和致残率，在妊娠期和产褥期的发病率高于其他人群，临床表现无特异性，在妊娠期及产褥期延迟诊断、误诊率更高。妊娠相关性CVST需要产科、神经科、介入科、ICU、新生儿科等多学科团队协作，对于产科医生来说充分认识CVST的疾病特点，在妊娠期尽早进行磁共振检查尤为重要，对于产后椎管内麻醉后出现的头痛，注意PDPH和CVST的鉴别。CVST患者入院后不断全面评估孕产妇情况，加强对胎儿的监测，早期诊断，早期治疗，适时适式终止妊娠，降低母儿风险，以期获得良好的母儿结局。