孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy预测妊娠高血压发生风险

李美杰 于 峰 周立岩 阿艳妮

1.青岛市第八人民医院(266100)；2.青岛市妇女儿童医院

妊娠期高血压(HDP)是妊娠期常见的一种胎盘介导的合并多种类型疾病的综合征[1]。根据相关疾病指南将HDP分为两大类，6个亚型[2]。近年来，为寻求HDP发生的相关病理生理机制，学者们进行了很多相关临床和基础研究，形成了诸多学说，如胎盘缺血学说、免疫应答学说、营养缺乏学说、遗传学说等[3]。多数研究认为HDP的出现为胎盘因素所导致[4]。血清血浆蛋白A(PAPP-A)、胎盘生长因子(PLGF)的表达与机制有较大相关性。血管内皮细胞功能障碍也被认为是HDP发生的一个关键环节，同型半胱氨酸(Hcy)可通过多种机制造成血管内皮细胞损伤[5]。已有部分研究认为PAPP-A、PLGF、Hcy在不同孕期血清中表达与HDP的发生存在一定关系。本研究通过回顾性分析临床资料和孕早期PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平，验证其相关性及预测价值，为临床指导提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

根据高永祥等[6]提出的样本量估计方式，logistic回归分析的样本量应为协变量个数的10～15倍。本研究协变量为早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy水平，共3个，因此需纳入30～45个样本，考虑到20%的流失率，研究样本至少为38～57例。本研究回顾性收集2017年6月-2020年6月于本院产科建档定期产前检查且分娩的HDP孕妇117例(HDP组)及单胎妊娠结局正常孕妇50例(对照组)临床资料，满足logistic回归分析所需的样本量。纳入标准：①年龄≥20岁;②初次单胎妊娠;③孕周10～13+6周行唐氏综合症筛查血清学检查及Hcy检测;④HDP组符合妊娠高血压诊断标准[7]，分类为单纯妊娠高血压(GH)和子痫前期(PE)[8]；对照组为正常妊娠分娩孕妇，无任何并发症及合并症且胎儿发育正常。排除标准：①慢性高血压合并的妊娠；②既往糖尿病、冠心病、肾病、肝病病史；③妊娠期间发生子痫、羊水栓塞、HELLP综合征等急危重症；④继发性高血压；⑤妊娠合并其他并发症；⑥相关信息资料不全；⑦拒绝入组及流产、死胎死产等不良妊娠结局。孕妇入组前均签署知情同意书，且该研究已获伦理委员会批准。

1.2 指标检测

取孕妇建档详细资料及孕周10～13+6周空腹静脉血血清PAPP-A、Hcy数据，同时解冻孕早期留存的血清样本进行PLGF检测。PAPP-A、PLGF检测，采用时间分辨荧光免疫分析法(PerkinElmer公司的DELFIA Xpress PAPP-A试剂盒)测定；血清Hcy采用循环酶法(宁波美康生物公司的Hcy试剂盒)测定。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般临床资料

两组一般资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组采血日基本情况比较

2.2 孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy水平

HDP组孕早期血清PAPP-A、PLGF表达水平低于对照组，Hcy水平高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy水平比较

2.3 孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy与HDP关系

以孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平为自变量，以是否发生HDP为因变量，进行多元线性回归分析。结果发现，孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平均是HDP的独立相关因素(P<0.05)。见表3。

表3 HDP多因素logistic回归分析

2.4 孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy水平预测HDP发生效能

孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy水平预测HDP的效能见表4。3项指标联合检测预测价值最高。

表4 各指标预测HDP的ROC曲线特征

3 讨论

HDP是妊娠期常见的一种疾病。我国HDP死亡率为0.042‰，严重危害孕妇及胎儿的健康和生命[9]。HDP病因及发病机制目前较认可的主要是胎盘功能不全、胎盘血管滋养障碍及血管内皮损伤[10-11]。此类认识关注到了在妊娠过程中几个环节：一是可能由于胎盘“浅着床”，由于妊娠早期绒毛外滋养细胞侵袭不足，导致子宫螺旋动脉的重塑功能发生障碍，增加了胎盘-子宫的循环阻力，可能导致由胎盘大量产生并释放到母体血中的PAPP-A低表达；二是由于胎盘处于缺血缺氧状态，使扩血管物质生成减少，可能使由胎盘合体层滋养细胞合脐静脉内皮细胞合成的PLGF低表达；三是由于胎盘血管网络形成受阻，胎盘释放多种因子，它们进入母体血液循环后可能进一步引起广泛的血管内皮损伤及功能障碍，导致高同型半胱氨酸血症；这种过程经过时间的累积，进一步发展，系统性免疫反应激活，可能就会表现为高血压甚至尿蛋白等HDP症状。本研究选取孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy指标行HDP发生风险预测，以期为指导临床尽早合理干预，减少HDP带来的不良后果提供帮助。

众多研究已证实，血管的发生发展、胎盘的生长、免疫调节机制、氧化应激调节等与HDP发生密切相关，且胎盘因素是其中最关键环节，当胎盘缺氧缺血时，会释放一系列细胞因子，导致各种系统炎症反应和血管内皮细胞损伤，从而导致HDP[12]。PAPP-A妊娠期间主要由胎盘合体滋养层细胞、蜕膜细胞合成并释放到母体血中，体现胎盘的功能情况，促进胎盘中血管生成，促进胎盘、胎儿生长发育[13]。PAPP-A与HDP病情密切相关，可作为预测HDP指标之一[14]。PLGF主要在胎盘的滋养细胞层中表达，可与受体结合促进滋养细胞增殖分化，促进血管生成和增生并形成胎盘血管网络，还可协同VEGF参与胎盘血管形成和子宫螺旋动脉重铸等过程，增加胎盘的血流灌注以满足胎儿的生长发育。PLGF在非妊娠女性或男性体内几乎检测不到，在正常妊娠女性体内则高表达，有研究证实PLGF水平改变与子痫前期发病有关[15]。Hcy在正常妊娠孕早期血清下降，利于保持母体血管内皮细胞的完整性和冠状动脉的弹性，但当Hcy异常升高可通过自身氧化生成同型半胱氨酸化合物，进而促进血管平滑肌细胞的增殖、损伤血管内皮细胞，使血管痉挛，导致血压增高[16]。

本研究通过回顾性分析妊娠孕妇孕早期PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平临床资料，发现HDP患者孕早期PAPP-A、PLGF表达水平低于对照组，Hcy水平高于对照组；影响因素分析，孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平均是HDP的独立相关因素，3指标联合检测预测HDP具有更高的临床价值。

综上所述，孕早期血清PAPP-A、PLGF、Hcy表达水平异常变化且均为HDP独立相关因素，3指标联合检测可作为预测HDP参考指标，用于指导临床早期干预HDP，避免危害母胎健康造成不良妊娠结局。本研究作为回顾性研究，样本量较小，存在一定不足，本文结论尚需更多前瞻性、大样本、多中心研究进一步验证。