万 彬 陈 静 童华诚
东南大学医学院附属南京同仁医院(211100)
多囊卵巢综合征(PCOS)是造成育龄女性生育障碍的常见内分泌性疾病,调查数据显示,超过50%的PCOS患者合并胰岛素抵抗(IR),故有学者推论,PCOS可能是一种胰岛素抵抗性疾病[1-2]。葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)是介导葡萄糖跨膜转运的关键蛋白,也是胰岛素信号传导中的关键环节,GLUT4异常在IR发病中至关重要[3]。脂肪组织所分泌的多种炎症因子造成的慢性低度炎症可为IR的发生提供重要内环境,而补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白-3(CTRP3)是一种新型脂肪因子,可增强胰岛素敏感性,并具有调节糖脂代谢与抗炎功能[4]。目前,关于GLUT4、CTRP3与PCOS合并IR的关系尚不明确,基于以上背景开展此项研究。
将本院不孕不育诊疗中心2017年6月-2020年6月接诊的PCOS患者190例纳为研究对象。PCOS诊断参照相关标准[5]。按照全国糖尿病防治组相关规定,将胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥2.69纳为IR组,<2.69为非IR组。排除标准:甲状腺功能异常、高泌乳素血症、合并自身免疫性疾病。本研究经本院伦理委员会审批,患者签署知情同意书。
1.2.1血液标本采集与保存自然月经周期患者早卵泡期(3~7d)、月经稀发者药物撤退性出血3~7d取外周静脉血,分离血清,-70℃保存待用。
1.2.2血清GLUT4、CTRP3检测采用酶联免疫吸附法检测血清GLUT4蛋白水平,试剂盒购自上海康朗生物技术有限公司;血清CTRP3水平,试剂盒购自武汉优尔生有限公司。利用酶标仪计算样品中GLUT4及CTPR3浓度。
1.2.3糖脂代谢指标检测采用全自动生化分析仪(迈瑞)检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平。血清胰岛素(FINS)检测采用化学发光法,试剂盒购自天津德普公司。采用放射免疫法检测空腹血糖(FPG),糖化血红蛋白(HbA1c)。
1.2.4人体测量测量患者身高体重并计算体质指数(BMI)、腰围、臀围、腰臀比(WHR)。
根据PCOS患者HOMA-IR水平分为IR组98例(51.6%)与非IR组(48.4%)92例。IR组BMI、腰围及WHR水平均高于非IR组(P<0.05),年龄两组无差异(P>0.05)。见表1。
表1 两组PCOS患者一般资料对比
IR组FINS、HOMA-IR及HbA1c水平均高于非IR组(P<0.05),FPG水平两组无差异(P>0.05)。见表2。
表2 两组糖代谢及胰岛素抵抗水平比较
IR组HDL-C水平低于非IR组,TC及TG水平高于非IR组(P<0.05),两组LDL-C水平无差异(P>0.05)。见表3。
表3 两组脂代谢相关指标比较
IR组血清GLUH4(2.26±0.51 pg/ml)及CTRP3(311.51±63.69 ng/ml)水平均低于非IR组(4.17±0.73 pg/ml、373.63±75.65 ng/ml)(t=20.681、6.132,P=0.000、0.000)。相关性分析,PCOS患者血清GLUH4水平与WHR、FINS及HOMA-IR水平呈负相关,血清CTRP3水平与BMI、WHR、HOMA-IR、HbA1c及TG水平呈负相关,与HDL-C水平呈正相关(均P<0.05)。见表4。
表4 PCOS患者血清GLUH4及CTRP3与糖脂代谢指标相关性分析
分别以血清GLUH4及CRRP3为因变量,以年龄、BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG为自变量,行多元线性逐步回归分析。结果发现,WHR及HOMA-IR是影响血清GLUH4水平的显著因素,r2=0.674,0.533及0.661,HOMA-IR、TG是影响CTRP3水平的显著因素,r2=0.511,0.478。
PCOS不仅影响育龄女性内分泌及生育能力,很多PCOS患者还同时合并肥胖、IR、糖脂代谢紊乱等代谢性疾病,远期并发糖尿病、高血压、高血脂症等基础性疾病风险远高于正常人群[6-8]。本研究纳入的PCOS患者中合并IR发生率为51.6%,应引起临床重视。
葡萄糖的跨膜转运是葡萄糖利用的首要步骤,该步骤障碍将导致葡萄糖不能成功转运被利用,进而滞留在细胞外,导致机体葡萄糖浓度升高[9-10]。GLUT是细胞外葡萄糖转运至胞内的关键蛋白,GLUT4主要负责包括子宫内膜在内的多种细胞基础糖供应[11]。基础状态下,90%的GLUT4位于细胞内贮存囊泡中,在胰岛素刺激下各组织内GLUT4数量及活性增强,为葡萄糖转运提供基础[12]。
李凡等[13]分析认为GDM患者胎盘组织内GLUT4蛋白表达强度与胰岛素抵抗间存在密切联系,提示GLUT4蛋白与妊娠期IR间关系紧密。本研究发现,与PCOS患者非IR患者相比,合并IR患者血清GLUT4水平下降,提示其体内葡萄糖转运障碍。胰岛素主要通过磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路促进GLUT4发挥葡萄糖转运功能,而在PCOS患者体内,PI3K/Akt通路减弱引起GLUT4蛋白表达减少,葡萄糖转运障碍。周丽等[14]研究发现,鸢尾素可通过增强GLUT4、PI3Kp85α等胰岛素抵抗相关信号分子,改善PCOS大鼠卵巢IR症状。本文相关性分析提示,PCOS患者血清GULT4蛋白水平与其WHR、FINS及HOMA-IR水平呈负相关,多元线性逐步回归分析发现,在控制FINS等其他因素后WHR及HOMA-IR是影响PCOS患者血清GLUT4水平的独立因素,提示PCOS患者血清GLUT4水平异常,且GLUT4水平与患者WHR及HOMA-IR密切相关。
IL-6、TNF-α、脂联素等各种脂肪因子所形成的慢性低度炎症状态是引起IR的主要内环境,此外,各种促炎性因子可经氧化应激方式,激活MAPK、抑制物激酶、c-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶等信号系统,引起IR。CTRP3是一种新型脂肪因子,Peterson JM等[15]发现,高脂诱导的肥胖小鼠血清CTRP3水平降低,而在重新注射CTRP3后可改善IR症状。本研究发现,IR患者血清CTRP3水平低于非IR患者,且PCOS患者血清CTRP3与BMI、WHR、HOMA-IR、HbA1c及TG水平均呈负相关,与HDL-C水平呈正相关。回归分析提示,HOMA-IR、TG是影响CTRP3的显著因素。提示CTRP3可能通过调节脂代谢促进肥胖及IR的发生发展。
综上所述,PCOS患者中,合并IR占比较高,合并IR者血清GLUT4蛋白及CTRP3水平较非IR者更低。相关性分析提示,PCOS患者血清GLUT4蛋白水平与患者WHR及HOMA-IR密切相关,GLUT4可能参与了PCOS患者腹型肥胖及胰岛素抵抗发病进展;而血清CTRP3与HOMA-IR、TG密切相关,提示CTRP3可能参与PCOS胰岛素抵抗及脂代谢紊乱。但本研究样本量不大,所得结论尚需加大样本量加强研究结论的可靠性。