脱氢表雄酮联合激素人工周期疗法治疗卵巢功能早衰疗效

杜媛媛 谭慧慧 黄婷婷*

1.青岛市市立医院(266011)；2.青岛市市立医院西院区

卵巢功能早衰近年来发病率逐年增长且趋于年轻化，严重影响患者生活质量[1]。卵巢功能早衰的发病机制复杂，涉及到多种因素，部分患者病因无法明确[2]。目前对于该病的治疗主要包括人工周期治疗、促性腺素、免疫抑制剂等，其中人工周期的性激素替代疗法在缓解临床症状、预防并发症上有一定作用，但该方式难以从根本上促进卵巢功能恢复，且长期用药副作用较多[3-4]。脱氢表雄酮(DHEA)是一种类固醇激素所合成的前体物质，在卵泡生长发育过程中有着重要作用[5]。本研究探讨DHEA联合激素人工周期疗法在卵巢功能早衰患者中的应用效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月-2018年6月本院接诊的卵巢功能早衰患者100例临床资料。纳入标准：①诊断标准参照文献[6]；②年龄18～45岁；③完成相关治疗及随访，临床资料完整。排除标准：①近3个月内服用过激素类药物或对卵巢功能有影响的相关药物；②合并先天性生殖系统发育异常，或后天生殖器质性疾病所致的继发性或原发性闭经；③合并与性激素相关的恶性肿瘤；④卵巢功能早衰家族史；⑤合并严重脏器功能障碍、精神疾病；⑥对已知药物过敏。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

根据治疗方式不同分组。对照组使用激素人工周期疗法治疗：安宫黄体酮(浙江仙琚制药股份有限公司，2mg)口服，10mg/次，每晚1次，连续服用5d后；停药3～7d，月经来潮者则在月经第5d时给予倍美力(惠氏制药有限公司，0.625mg)口服，0.625mg/次，每晚1次，月经未来潮者则在安宫黄体酮停药7d后开始口服倍美力，连续口服21d，在服药第11d时加用安宫黄体酮10mg，每晚1次，连续口服10d。观察组在对照组治疗基础上，给予DHEA(美国GNC公司，25mg)口服，25mg/次，3次/d。两组均连续治疗3个周期。

1.3 观察指标

①性激素：采集治疗前、治疗后时空腹静脉血，月经来潮者采集完成治疗后月经周期第3～5d，月经未来潮者采集完整治疗后1个月时，检测卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，化学发光法试剂盒购于深圳晶美生物工程有限公司。②阴道彩超：于上述时间点使用南昌高腾科技有限公司生产的全数字彩色多普勒超声诊断系统检测子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和窦卵胞数(AFC)。③Kupperman症状评分[6]，评价内容包括15个项目，各项症状基本分和严重程度分数乘积之和，分数>8分卵巢功能开始衰退，>19分卵巢功能衰退严重；>31分卵巢功能衰退十分严重。④临床疗效：根据Kupperman症状评分计算疗效指数和月经恢复情况，疗效指数=(治疗前分数-治疗后分数)/治疗前分数×100%，治愈，疗效指数≥85%，月经周期(周期28～35d，月经持续时间3～7d)、月经量恢复正常(经量30～80ml)，停药后月经正常情况维持3个周期以上；显效，疗效指数60%～84%，月经周期基本正常(<40d)，停药后3个月仍有月经但月经量较少；有效，疗效指数35%～59%，治疗期间至少有1次月经来潮；无效，疗效指数<35%，无月经来潮，总有效=痊愈+显效+有效。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

两组一般资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 血清性激素、阴道彩超结果

两组治疗后FSH、FHS/LH、子宫动脉PI、RI较治疗前均降低，E2、AFC均升高，且观察组变化幅度优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清性激素、阴道彩超结果比较

2.3 Kupperman症状评分

Kupperman症状评分，治疗前观察组(23.47±4.85分)与对照组(23.20±5.04分)无差异，治疗后两组均降低且观察组(9.77±1.84分)低于对照组(11.06±2.02分)(P<0.05)。

2.4 临床疗效

治疗后，观察组临床总有效率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

相关数据显示，卵巢功能早衰在年龄<40岁、40岁、20岁人群中的发病率分别为1%、1%、0.01%，50%以上患者病情尚不明确[7]。实验室检查显示FSH表达>40IU/L，相当于绝经后女性水平，而E2明显降低[8]。

临床上对于卵巢功能早衰的治疗原则是缓解临床症状、改善不孕、减少远期骨质疏松、心脑血管疾病等并发症。激素人工周期疗法是常用的治疗方案，在预防远期并发症中有一定作用。但单纯补充激素难以治本，仅可以缓解临床症状，无法从根本上改善卵巢功能，且长期大量服用雌激素会增加身体负担，令卵巢处于“依赖”状态，在停止治疗后自身雌激素缺乏状况可能会更加严重，严重者甚至出现子宫内膜癌[9-10]。DHEA是人体血循环中含量丰富的甾体类物质，在卵泡生长、发育过程中发挥重要作用，其表达可随着年龄的增长而降低，且无负反馈调节机制，当机体血清DHEA缺乏时需给予外源性补充治疗[11-12]。

本研究结果显示，联合DHEA治疗的患者在性激素、AFC、Kupperman症状评分及临床疗效上均优于单独使用人工周期疗法。分析认为：是由于DHEA对胰岛素样生长因子-1的分泌具有促进作用，此途径可放大促性腺素效果，提高卵巢反应性，且DHEA可通过其雄激素抵抗效果，诱导颗粒细胞中FSH受体生成，增加颗粒细胞对FSH的敏感性，起到促进雌激素合成、卵泡发育等作用，增加卵泡募集[13]。通过联合DHEA可从根本上改善卵巢储备功能，进一步改善临床症状。Ott等[14]研究中，在卵巢功能早衰患者雌孕激素替代疗法基础上给予DHEA治疗3个月，发现DHEA补充治疗进一步调节卵巢功能；滑玮等[15]将DHEA用于卵巢低储备患者体外受精-胚胎移植周期治疗中，可明显提高获卵数、优质胚胎数，改善临床妊娠结局；也有报道指出，DHEA可明显加强卵巢反应性、提高卵巢储备功能[16]。

子宫动脉血流在维持卵巢功能中有重要意义。在卵巢早衰患者中，由于卵巢缺氧、缺血等因素，容易降低血管壁的顺应性、增加血管阻力等，导致子宫血流灌注不足，促使卵巢萎缩以及内膜脱落、不生长等，因此积极调节卵巢早衰患者的子宫动脉血流学十分重要。本研究中对两组子宫动脉PI、RI观察显示，激素人工周期疗法患者无明显变化，但联合DHEA患者明显降低，分析认为：是由于单纯补充雌激素难以从根本上调节子宫动脉血流，而DHEA可通过与雄激素受体激活的下游信号通路相互结合，增加子宫内膜容受期雄激素受体转录活性，增加子宫内膜厚度，调节子宫基层血运，维持子宫发育。袁华等[17]研究显示，DHEA有助于降低卵巢储备功能低下患者的子宫动脉PI、RI，提高窦卵泡数量，对患者病情有较好改善效果。

本研究仍有一定局限性，仅观察了不同治疗方案对卵巢功能的改善作用，随访时间较短，对远期复发率、并发症等作用仍需持续观察；本研究作为回顾性分析，可能存在部分结果偏倚，今后也有待开展更大样本量的前瞻性研究加以论证结果。

综上所述，DHEA联合激素人工周期疗法治疗卵巢功能早衰效果显著，有助于改善卵巢功能及子宫动脉血流、缓解临床症状。