抗性淀粉对慢性肾脏疾病患者炎症、 尿毒症毒素及肾功能的影响: 系统评价和Meta 分析

在正常情况下， 体内平衡是由宿主和肠道菌群之间的相互作用维持的， 然而， 慢性肾脏疾病(CKD) 患者的肠道菌群存在定量和定性的改变

， 这种肠道菌群失调的特点使致病性菌群相对于共生菌群增加

。 抗性淀粉(RS) 是一种促进肠道细菌(如双歧杆菌和乳酸菌) 增殖的益生元， 能增加代谢物(包括短链脂肪酸)的产生， 从而对健康有益

。 已有研究表明， 肠道失调对肾脏生理和病理生理有显著影响

， 包括全身炎症、尿毒毒素的积累和感染， 这些都可能导致ESRD 患者的发病率和死亡率增加。 RS 能抵抗胰腺α-淀粉酶而不被小肠吸收， 在到达大肠后被肠道微生物群发酵， 通过调节肠道微生物群将其失衡的负面影响降至最低。 因此，本研究通过循证方法评估RS 对CKD 患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略

在数据库PubMed、 Embase、 The Cochrane Library、Web of Science、 CBM、 中国知网、 万方中进行检索， 英文检索词包括Renal Insufficiency、 Chronic、 Renal Dialysis、 Hemodialyses、 end stagerenal disease、 CKD、 Resistant starch、 RS、 randomized controlled tria 等。 中文检索词包括: 慢性肾病、 终末期肾病、 肾透析、 抗性淀粉等。 所有数据库均检索截止至2021 年6 月2 日， 并通过阅读参考文献补充查找文献。 收集文献数据包括: 作者、 发表年限、 研究类型、 实验时长、 效应指标等。 收集的研究对象的一般情况包括年龄、 男性比例、 BMI、透析时间等。 效应指标包括: (1) 炎性指标: 白细胞介素-6 (IL-6)、 肿瘤坏死因子-α (TNF-α)； (2) 尿毒症毒素指标: 硫酸吲哚酚(IS)、 硫酸对甲氧基(PCS)；(3) 肾功能指标: 尿素氮(BUN)、 磷、 白蛋白。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准: (1) 研究方法为随机对照试验； (2)研究对象为慢性肾脏疾病患者； (3) 干预措施为抗性淀粉补充； (4) 公开发表的中英文文献。 排除标准: (1)缺乏研究对象的相关信息。 (2) 研究数据不完整并影响到该研究的结果评定； (3) 动物实验或体外实验； (4)非随机对照临床研究； (5) 社论、 评论或无全文的出版物； (6) 未评价本研究测量指标。

1.3 资料提取及质量评价

由两位研究者独立筛选文献， 当评价意见不一致时则通过讨论解决， 如仍不能解决则邀请第3 人进行讨论。 按照纳入和排除标准， 用事先设计的资料提取表格， 提取信息内容包括: (1) 样本的入选标准和排除标准； (2) 试验分组的方法和过程； (3) 研究对象的基本资料； (4) 结局指标中连续性指标的均数和标准差等。 如研究报告的资料不全， 则进一步与作者联系获取， 若最终未获得相关数据， 则剔除该项研究。 采用Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估工具对随机对照实验进行质量评价。

1.4 统计学处理

采用Reveman 5.3 软件进行统计分析， 纳入试验的综合效应以标准化均数差(SMD) 和95% 可信区间(

) 表示。 使用Q 检验和

评估效应结果之间的异质性， 使用固定效应模型或随机效应模型计算抗性淀粉对CKD 患者的效应大小。 效应模型通过

来确定，

为0~25%表示异质性不显著， 26% ~50% 为低异质性，51% ~75%为中等异质性， 76% ~100% 为高异质性

。如果

为中高等异质(

＞51%) 则使用固定效应模型； 否则， 使用随机效应模型。 制作了森林图来显示每个试验的结果和估计合并效应的大小。 如果纳入的研究超过10 项， 使用漏斗图Egger 检验评估发表偏倚。

2 结果与分析

2.1 文献检索结果

肠道微生物失调是晚期慢性肾脏疾病向尿毒症进展的危险因素之一

。 根据“肠肾轴” 理论

和“慢性肾病-结肠轴” 理念

的核心要点， 肠道微生物失调通过累积尿毒症毒素， 诱发全身微炎症， 加重肾脏损害。近年来越来越多的研究表明， 肠道菌群组织的改变和破 坏可能导致尿毒症毒素的产生， 影响CKD 的进展

。

采用Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具， 根据随机序列生成、 分配隐藏、 对患者和试验人员施盲、 对结果评估者实施盲法、 结果数据完整性、 选择性报告及其他偏倚等因素对所选研究偏倚风险进行评估。 其中随机序列生成和其他偏倚低风险率均为66.67%， 分配隐藏的低风险为25%， 对受试者和干预者提供施盲低风险率为44.44%， 对结局评估者实施盲低风险率为55.56%，结果数据不完整和选择性报告偏倚均为低风险， 最终对9 篇文献进行评估后认为9 个研究均是低风险偏倚(图2)。

2.2 文献质量评价

随着煤矿开采机械设备的不断更新，采掘过程中遇到的复杂地质问题也越来越多，加之采掘难度的不断增大，地下巷道的安全性也越来越差，在这种形势下，不断改进煤矿掘进支护技术，保证巷道中生产人员的安全迫在眉睫。

2.3 发表性偏倚

2.4.3 对肾功能的影响 图5 显示， RS 组尿素氮含量显著低于对照组[SMD ＝ - 0.43， 95%

( - 0.68，-0.18)，

＝0%，

＜0.05]。 7 项研究报道了284 名受试者的白蛋白数据， 与对照组相比， 抗性淀粉组的白蛋白水平变化不明显[SMD ＝0.01， 95%

( -0.22，0.25)，

＝0%，

＝0.92]。 血清磷水平在8 项304 名受试者的Meta 分析中也无显著变化[SMD ＝-0.04，95%

( -0.27， 0.19)，

＝0%，

＝0.73]。

2.4 主要指标的Meta 分析

山药不同生长期对水分要求不同，发芽期需足够的底墒，保证正常出苗；山药块茎形成期，尤其是8月份的大生长期不能缺水，内部营养物质的积累多要水分的充足供应，但切忌漫灌或长期积水，否则山药极易腐烂。除了在播种时浇施好粪水补充山药发芽和苗期水份外，还要在7、8月间如遇干旱应适当浇水1-2次。

腊八习俗主要表现在饮食方面。腊八粥的原料都是五谷杂粮，其中既有糖、脂肪、蛋白质，也有维生索、钙、铁、锌、磷等多种微量元素。它不仅有食用价值，也有较高的营养价值。中医说它和胃健脾，有养生保健之功效。大病初愈、妇女产后、婴儿初学进食，往往要吃流质，就说明粥有容易消化吸收的长处。腊八粥做为节日饭食，人们可以根据自己的爱好，在粥里放入各种各样的粮食、果品和肉菜，真可谓杂粮之集锦，果品之大成。所以民间也称腊八粥为“杂八拉”“杂八饭”。

本研究对30个曲块真核微生物基因组DNA的ITS1区进行测序，共获得2,401,020对Reads，双端Reads拼接、过滤后共产生1,958,852条Clean tags，平均每个样品产生65,295条Clean tags。

2.4.2 对尿毒症毒素的影响 图4 显示， 使用RS 饮食干预可显著降低CKD 患者IS 水平[SMD ＝-0.31， 95%

(-0.61， -0.01)，

＝0%，

＝0.04]， 但PCS 值抗性淀粉组与安慰剂组间差异无统计学意义[SMD ＝-0.21， 95%

(-0.51， 0.09)，

＝0%，

＝0.18]。

2.4.1 对炎症标志物的影响 图3 显示， 补充RS 后，251 名患者IL-6 和145 名患者TNF-α 的数据， RS 治疗后患者的IL-6 [SMD ＝-0.50， 95%

( -1.09， 0.09)，

＝79%，

＝0.10]和TNF-α [SMD ＝0.20， 95%

( -0.13， 0.54)，

＝39%，

＝0.23]水平均未发生明显变化。

纳入研究文献的Meta 分析中， 因纳入的指标个数小于10 个， 故不做漏斗图进行发表偏倚检验。

3 讨论

共检索文献783 篇， 剔除重复文献， 经阅读文章题目及摘要去掉不符合纳入标准的文献后， 最终有9 篇符合纳入标准， 共纳入研究对象335 例(图1)。 纳入文献的特征见表1、 纳入对象的一般情况见表2。

文章从光学、热红外、雷达三个波段的匹配技术入手，研究了一种坑道工程口部仿石器材，经过测试，其多频谱特征与周围真山石相似，满足了伪装要求，为工程口部山石模拟提供了新材料、新手段。

PCS 和IS 作为两种主要的肠源性尿毒症毒素， 主要在肠道内产生， 由于它们具有极高的蛋白结合能力，很难被腹膜透析或血液透析完全清除， 伴随着毒素在体内不断地积累， 将进一步加重肾脏微炎症

。 而PCS作为主要的肠源性尿毒症毒素之一， 与CKD 的进展密切相关， Wu 等

的荟萃分析结果表明， CKD 患者补充膳食纤维可显著降低血浆PCS 水平， Khosroshahi 等

也发现， 肾病终末期患者RS 治疗后PCS 显著减少， 然而， Esgalhado 等

报道了一个完全相反的结果。 IS 浓度与冠状动脉粥样硬化

、 冠状动脉疾病、 心力衰竭相关， 体外实验显示IS 可促进THP-1 来源的巨噬细胞产生TNF-α 和IL-1β

， 是CKD 患者心血管疾病

和心血管疾病死亡率

的预测因子。 Sirich

研究表明， 增加RS 后6 周测量血浆中游离的IS 水平显著降低， 而Andrade 等

在尿毒症毒素标识物上也未观察到未成熟香蕉粉(48%RS) 的效应， 并推测似乎需要更大剂量的RS 来促进尿毒症毒素的减少。 本次荟萃分析结果表明， 补充RS 饮食后， IS 水平显著下降[SMD ＝-0.31， 95%

(-0.61， -0.01)，

＝0%，

＝0.04]， 但PCS 水平[SMD ＝-0.21， 95%

( -0.51， 0.09)，

＝0%，

＝0.18]无明显变化。

补充抗性淀粉是一个可以改善CKD 患者炎症和氧化应激水平的营养策略。 一项CKD 大鼠实验表明， 膳食纤维摄入显著延缓CKD 进展， 减轻氧化应激和炎症

。 RS 被视为是膳食纤维的一种， 可能会参与各种疾病的抗炎过程

， 但其机制尚不明确， 目前认为可能的机制是: 改变肠道菌群组成及比例； 促进短链脂肪酸的生成。 林炎等

研究认为， 不同类别的抗性淀粉对肠道菌群的调节也不同， 未来需要建立抗性淀粉结构特性与体内外定量的研究方法， 为后期抗性淀粉应用与功能食品开发、 各慢性疾病的治疗提供有力的理论基础。

本次研究结果显示， RS 补充可以改善慢性肾病患者的尿毒素症状和肾功能状况， 其中患者的IS 水平和BUN 水平均有所下降， 而IS、 IL-6、 TNF-α、 白蛋白和磷的测定结果无明显变化， 考虑造成原因可能是纳入研究的样本量太小， 增加报告偏倚， 破坏证据水平。 其次， 由于数据不足， 在Meta 分析中， RS 补充持续时间和剂量的差异可能会影响结果。 通过减轻炎性反应， 改善尿毒素症状和肾功能， RS 补充对CKD 患者具有一定的积极作用， 但是本系统评价纳入了部分小样本研究，故在解读结果时需谨慎， 本研究结果还需要更多大样本、 高质量的随机对照试验进行验证， 其次在制定针对慢性肾病肠道微生物群的策略时， 需要进一步评估不同剂量抗性淀粉所造成的影响， 特别是不同类型益生元的组合， 以更好地了解它们对肠道衍生代谢物产生的影响， 从而对慢性肾病患者带来益处。

本系统评价的局限性: (1) 纳入的研究数量较少，目前关于抗性淀粉对慢性肾脏疾病的临床研究偏少；(2) 所纳入文献中部分研究的样本量较小， 可能会存在随机误差， 并且有些研究没给出原始的数据， 得到的数据可能不够稳定； (3) 只检索了公开发表的中英文文献， 可能存在文献收录不全而导致的发表偏倚， 对Meta分析结果造成影响； (4) 本系统评价纳入了2 个随机交叉对照研究， 洗脱期短的研究是否存在残留效应不能明确； (5) 所纳入的研究中， Andrade

的研究由于缺乏一般对象的特征， 可能会对最终结果造成影响； (6) 由于纳入文献少于10 篇， 未进行漏斗图绘制， 可能存在发表偏倚， 影响研究结果的真实性。

[1]Vitetta L， Gobe G.Uremia and chronic kidney disease: the role of the gut microflora and therapies with pro- and prebiotics [J].Mol Nutr Food Res， 2013，57(5):824-832.

[2]Xie Y， Bowe B.Analysis of the Global Burden of Disease study highlights the global， regional， and national trends of chronic kidney disease epidemiology from 1990 to 2016 [J].Kidney Int， 2018，94(3):567-581.

[3]Hu X， Sang Y.Prevalence of chronic kidney disease-associated pruritus among adult dialysis patients: A meta-analysis of cross-sectional studies [J].Medicine (Baltimore)， 2018，97(21):e10633.

[4]Cigarran Guldris S.Gut microbiota in chronic kidney disease[J].Nefrologia， 2017，37(1):919.

[5]Rossi M， Johnson DW.SYNbiotics Easing Renal failure by improving Gut microbiologY (SYNERGY): a protocol of placebo-controlled randomised cross-over trial [J].BMC Nephrol， 2014(4)15:106.

[6]Bendiks ZA， Knudsen KEB.Conserved and variable responses of the gut microbiome to resistant starch type 2 [J].Nutr Res， 2020(77):12-28.

[7]Gong J， Noel S.Gut Microbiota-Kidney Cross-Talk in Acute Kidney Injury [J].Semin Nephrol， 2019，39(1):107-116.

[8]Higgins JP， Altman DG.The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials [J].BMJ， 2011，18(343):5928.

[9]Tayebi Khosroshahi H， Vaziri ND.Effect of high amylose resistant starch (HAM-RS2) supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in hemodialysis patients: a randomized clinical trial [J].Hemodial Int， 2018，22(4):492-500.

[10]Khosroshahi HT， Abedi B.Effects of fermentable high fiber diet supplementation on gut derived and conventional nitrogenous product in patients on maintenance hemodialysis: a randomized controlled trial [J].Nutr Metab (Lond)，2019，12(16):18.

[11]Laffin MR， Tayebi Khosroshahi H.Amylose resistant starch(HAM-RS2) supplementation increases the proportion of Faecalibacterium bacteria in end-stage renal disease patients: Microbial analysis from a randomized placebo-controlled trial [J].Hemodial Int， 2019，23(3):343-347.

[12]Esgalhado M， Kemp JA.Could resistant starch supplementation improve inflammatory and oxidative stress biomarkers and uremic toxins levels in hemodialysis patients? A pilot randomized controlled trial [J].Food Funct， 2018，9(12):6508-6516.

[13]Esgalhado M， Kemp JA.Resistant starch type-2 enriched cookies modulate uremic toxins and inflammation in hemodialysis patients: a randomized， double-blind， crossover and placebo-controlled trial [J].Food Funct， 2020，11(3):2617-2625.

[14]Meng Y， Bai H.High-resistant starch， low-protein flour intervention on patients with early type 2 diabetic nephropathy: A randomized trial [J].J Ren Nutr， 2019，29(5):386-393.

[15]孟妍.黄精联合抗性淀粉对早期糖尿病肾病的影响及其临床研究[D].济南: 山东中医药大学， 2019.

[16]Sirich TL， Plummer NS.Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2014，9(9):1603-1610.

[17]de Andrade LS， Sardá FAH.Effect of nnripe banana flour on gut-derived uremic toxins in individuals undergoing peritoneal dialysis: A randomized， double-blind， placebo-controlled， crossover trial [J].Nutrients， 2021，13(2):646.

[18]张欢， 王精文.慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系研究进展[J].中国实验诊断学， 2021，25(5):789-791.

[19]殷松江， 盛梅笑.基于肠肾轴概念谈通腑泄浊法在慢性肾脏病治疗中的应用[J].中国临床研究， 2016，29(3):417-419.

[20]Pahl MV， Vaziri ND.The Chronic Kidney Disease - Colonic Axis [J].Semin Dial， 2015，28(5):459-463.

[21]Jia L， Jia Q， Yang J.Efficacy of probiotics supplementation on chronic kidney disease: a systematic review and Meta-analysis [J].Kidney Blood Press Res， 2018，43 (5):1623-1635.

[22]Ito S， Yoshida M.Protein-bound uremic toxins: new culprits of cardiovascular events in chronic kidney disease patients [J].Toxins (Basel)， 2014，6(2):665-678.

[23]Wu M， Cai X.Association between fibre intake and indoxylsulphate/P-cresyl sulphate in patients with chronic kidney disease: Meta-analysis and systematic review of experimental studies [J].Clin Nutr， 2019，38(5):2016-2022.

[24]Hsu CC， Lu YC.Levels of indoxyl sulfate are associated with severity of coronary atherosclerosis [J].Clin Invest Med， 2013，36(1):E42-49.

[25]Lin CJ， Liu HL.Indoxyl sulfate predicts cardiovascular disease and renal function deterioration in advanced chronic kidney disease [J].Arch Med Res， 2012，43(6):451-456.

[26]Matsuo K， Yamamoto S.Increased proinflammatory cytokine production and decreased cholesterol efflux due to downregulation of ABCG1 in macrophages exposed to indoxyl Sulfate[J].Toxins (Basel)， 2015，7(8):3155-3166.

[27]Barreto FC， Barreto DV.Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients [J].Clin J Am Soc Nephrol， 2009，4 (10):1551-1558.

[28]Sirich TL， Plummer NS.Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2014，9(9):1603-1610.

[29]Vaziri ND， Liu SM.High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress， inflammation， and progression of chronic kidney disease [J].PLoS One， 2014， 9(12):e114881.

[30]Klingbeil EA， Cawthon C.Potato-resistant starch supplementation improves microbiota dysbiosis， inflammation， and gut-brain signaling in high fat-fed rats [J].Nutrients，2019，11(11):2710.

[31]林炎， 王培鑫.抗性淀粉结构特性和肠道菌群调节功能的研究进展[J].食品科学， 2020，41(11):222-232.

[32]胡珍珍， 郝宗山， 孟妍， 等.抗性淀粉的制备、 功效及应用[J].中国食物与营养， 2021，27(1):30-35.