胃底腺型腺癌的临床病理分析

张 艳，吴 强，王 丹，谭 力,李 彦，李华强 (.重庆市开州区人民医院病理科，重庆 405400；.重庆市开州区人民医院消化科，重庆 405400；.重庆市巴南区人民医院病理科，重庆 400)

胃腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，临床常需行胃癌根治术及术后辅助放化疗，患者预后较差[1-4]。胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland type,GA-FG)于2007年由Tsukamoto等[2]首次报道，GA-FG不同于普通型胃腺癌，其病理组织学具有胃底腺特有特征，由主细胞和壁细胞构成的腺体结构复杂，互相吻合，连绵不断，病变虽常常侵及黏膜下层，但其预后良好，少有淋巴结及脉管侵犯，一般只需内镜下局部切除，而普通型胃腺癌常常需行胃癌根治术治疗，所以对GA-FG的准确诊断尤其重要。随着内镜技术的发展及病理医生对该肿瘤的进一步认识，GA-FG的检出率逐渐升高。但目前国内对GA-FG的相关报道较少，临床对其鉴别诊断尚缺乏参考资料。现回顾性分析我院6例GA-FG患者的临床特点、内镜特征及病理学资料，旨在加强对GA-FG的准确认识，为其诊治提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2021年9月至2022年3月重庆市开州区人民医院经内镜黏膜下剥离切除术(endoscopic submucosal dissection,ESD)或经内镜下活检病理诊断为GA-FG的6例患者的临床资料，其中男4例，女2例，年龄55～80岁，平均68.8岁；5例以腹胀、腹痛等上腹部不适就诊，1例常规体检发现；2例患者既往有幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，HP)感染史。所有患者病理诊断经上级医院消化系统病理专家会诊确诊。

1.2 方法

患者内镜图像资料由重庆市开州区人民医院内镜中心2名副主任医师依据2012年巴黎分型标准[5]，通过普通白光内镜、放大内镜及特殊染色等方法观察病变部位、大小、肉眼分型、色泽、质地及周围胃黏膜情况。

标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规脱水、切片，行HE及免疫组织化学染色。所用抗体MUC6、MUC5AC、MUC2、Syn、CgA、CDX-2、P53、Ki-67、β-catenin均购自福州迈新生物技术开发公司。

2 结果

2.1 内镜特征

白光内镜检查显示，6例患者中5例为单发，1例为多发(2个病灶)，病灶长径4～12 mm。7处病灶活检均质软，色红2处，褪色调5处，病灶形态：浅表隆起型(0-Ⅱa型)6处(图1a)，平坦型(0-Ⅱb型)1处。患者病变部位、大小、浸润深度等见表1。

a：白光内镜下 0-Ⅱa型病灶；b：NBI放大内镜；c：超声内镜图1 内镜特征

表1 患者临床特征及内镜特征

6例患者经电子胃镜窄谱成像(narrow band imaging,NBI)及光电复合染色成像技术(versatile intelligent staining technology,VIST)检查显示，表面可见树枝样血管7处，窝间部增宽5处，见图1b。

1例患者行超声内镜检查，结果显示为低回声，累及黏膜下层，见图1c。

2.2 病理特征

巨检：病例1为胃底近贲门ESD标本，组织大小30 mm×26 mm，中央可见6.0 mm×6.0 mm隆起病灶，高于黏膜2.0 mm，切面灰白，质稍硬；病例4为胃体小弯上部ESD标本，组织大小8.0 mm×6.0 mm×2.0 mm，中间可见一直径4.0 mm×2.0 mm的灰白病变区，切面灰白；病例6为胃底黏膜组织一块，大小22 mm×20 mm，中央可见12 mm×8.0 mm隆起病灶，高于黏膜2.0 mm，切面灰白；病例2、3、5均为活检标本，病例2、5直径均为4 mm，病例3的2个病灶直径均为3 mm。

镜检：肿瘤组织主要位于黏膜固有层，呈浸润性生长，表面被覆正常胃小凹上皮，肿瘤颜色稍显蓝色，与周围正常组织对比明显(图2a)。腺体结构复杂，互相吻合，连绵不断，无筛状结构，可见腺体囊性扩张，部分囊腔内可见均质淡棕黄色色素，无腺腔内坏死。本组6例患者均以主细胞为主(呈柱状，胞浆嗜碱性)，同时可见少许壁细胞(呈立方或三角形，胞浆嗜伊红)。与正常细胞相比，肿瘤细胞体积稍增大，异型小，分化好，密度增高，可复层或多层，核从基底部上移，核分裂罕见。4例经ESD切除见肿瘤穿透黏膜肌侵及黏膜下层(图2b)，无明显促纤维反应，肿瘤周围为疏松黏液样间质(图2c)。6例患者均无脉管侵犯。2例肿瘤背景胃黏膜呈萎缩肠化改变，其余4例肿瘤背景胃黏膜均似正常胃黏膜组织。

a：肿瘤与周围正常组织对比(×20)；b：肿瘤穿透黏膜肌(×40)；c：腺体结构复杂，互相吻合，疏松黏液样间质(×200)图2 常规病理

肿瘤组织免疫组织化学检测：β-catenin膜(+)、MUC6(+)、Syn(弱+)、MUC5AC(-)、MUC2(-)、CDX-2(-)、P53(野生型+)、CgA(-)、Ki-67(<10%)，见图3。

a：MUC6(+)；b：SYN弱(+)；c：P53(野生型+)图3 肿瘤组织免疫组织化学检测结果(×20)

病理诊断：病例1、4、6病理诊断为GA-FG，侵及黏膜下层，周围及基底切缘干净，未见明显脉管侵犯。病例2、3、5于外院行ESD，病例2、3肿瘤位于黏膜内，病理诊断为GA-FG(日本标准)/泌酸腺腺瘤(2019WHO标准)[17]；病例5肿瘤侵及黏膜下层，病理诊断为GA-FG。

3 讨论

GA-FG是2019版WHO消化系统肿瘤新增组织学类型，属特殊类型的胃癌[6]。该肿瘤主要起源于胃底腺主细胞，少数来源于壁细胞，目前其发病机制不详，不同于慢性胃炎—萎缩—肠上皮化生—异型增生—肠型胃癌的组织学进展过程[7]，内镜下该肿瘤具有独特的表现，好发于胃体上部，多为单发，少数多发；主要为隆起型病变，也可以为平坦型或凹陷型病变；病变质软，常为褪色调，也可发红；NBI放大表面可见树枝样血管，窝间部增宽；超声内镜下病变表现为低回声，累及黏膜下层等特点。GA-FG好发于老年人，男女比例差别不明显[8]。本组6例患者平均年龄68.8岁，男女比例2∶1，6例均发生于胃体上部及胃底部，5例为隆起型，1例为平坦型，与文献报道相符[9-10]。

与普通型胃腺癌不同，GA-FG患者少有HP感染，背景胃黏膜多正常，无明显炎症、肠化及萎缩改变[11-12]。GA-FG来源于胃底腺，其组织学分为三型：主细胞为主型(占绝大多数)、壁细胞为主型和混合型[13-14]。肿瘤组织显微镜下类似胃底腺腺体，主要位于黏膜固有层，呈浸润性生长，腺体结构复杂，互相吻合，连绵不断，一般无筛状结构，无腺腔内坏死，常可侵及黏膜下层，但无纤维结缔组织反应及脉管侵犯，肿瘤表面被覆正常胃小凹上皮，肿瘤细胞异型性小，核分裂象罕见。免疫组织化学结果显示，肿瘤组织以主细胞分化时pepsinogen-1阳性，壁细胞分化时H/K-ATPase阳性，MUC6(+)、Syn(弱+)、MUC5AC(-)、MUC2(-)、CDX-2(-)、P53(野生型+)、CgA(-)、β-catenin膜(+)、Ki-67(<10%)，与普通型胃腺癌明显不同。

GA-FG的日常病理诊断需要与胃的其他上皮源性肿瘤相鉴别，如胃底腺息肉、幽门腺腺瘤、胃高分化普通型腺癌(牵手癌/爬行癌)、低级别神经内分泌肿瘤、胃底腺黏膜型腺癌等。①胃底腺息肉常为息肉样外观，胃底腺无序增生，腺体囊性扩张，腺体结构简单，无互相吻合、交通等复杂结构，细胞由主细胞、壁细胞正常分布排列[15]。胃底腺息肉可与GA-FG伴随发生，本研究中有2例患者伴发胃底腺息肉。但胃底腺息肉是否为GA-FG前驱病变，尚需进一步研究。②幽门腺腺瘤好发于胃体，由大量密集排列的幽门腺管构成，腺体结构单一，无复杂吻合，胞浆丰富、淡粉染、呈毛玻璃样，细胞核圆形、小、无核仁，常位于基底，背景胃黏膜呈明显萎缩肠化改变，常发生于自身免疫性A型胃炎患者。而GA-FA类似胃底腺，胞浆嗜碱或嗜酸，腺体结构复杂，互相吻合。③胃高分化普通型腺癌(牵手癌/爬行癌)常发生在明显炎症肠化萎缩的背景黏膜中，肿瘤位于腺体增殖带，早期沿增殖带呈带状分布，腺体明显不规则(分支、出芽、成角、相互吻合)，细胞异型性小，可见单个细胞或小簇状细胞侵及间质，可见呈囊性扩张的嗜酸性变腺体，常伴HP感染，内镜下常为Ⅱb型，按WHO诊断标准属中分化腺癌。而GA-FA背景无明显炎症肠化，常表现为隆起样病变，无单个细胞或小簇状细胞浸润。④低级别神经内分泌肿瘤排列呈梁状、巢团、器官样或弥漫分布，细胞形态单一，细胞大小均匀，胞浆中等量，呈核圆形或卵圆形，染色质呈颗粒椒盐样，肿瘤常位于黏膜内或黏膜下，临床上容易与GA-FA混淆。GA-FA可见两种细胞成分(以主细胞为主，常可见少量壁细胞)，免疫组织化学中二者均表达Syn，但GA-FG只是局部弱表达，不表达CgA，特异性表达MUC6及pepsinogen-1等。⑤胃底腺黏膜型腺癌文献报道较少，与GA-FG不同的是该肿瘤表面被覆的胃小凹上皮有异型性，属于肿瘤性病变，且特异性表达MUC5AC[16]。

研究报道，60%的GA-FG常伴有黏膜下层的侵犯，但无明显促纤维结缔组织反应，罕见脉管浸润和淋巴结转移[17]，一般只需做内镜下局部完整切除，定期随访。本组4例侵及黏膜下层，2例局限于黏膜内，均无脉管侵犯，行内镜局部切除，切缘及基底净，常规随访，未见肿瘤复发和转移。

2019版WHO标准认为，若肿瘤位于黏膜肌以上则定义为泌酸腺腺瘤，若肿瘤侵及黏膜肌以下则定义为GA-FG[6]。而日本标准则认为，不管肿瘤位于黏膜内还是黏膜下均应定义为GA-FG[18]。阿克曼第11版则重新将该肿瘤命名为泌酸腺腺瘤[19]。针对此肿瘤的命名一直存在争议，个人认为，不管采用哪种标准命名，最重要的是病理医生、内镜医生及外科医生加强对该肿瘤的认识，达成共识，采取最适当的治疗方式，避免治疗不足或治疗过度。

综上所述，GA-FG是一种较少见的肿瘤，随着内镜医生及病理医生对该肿瘤的认识，其检出率会逐渐升高。由于GA-FG与普通型胃腺癌的预后及临床治疗显著不同，对此病变的准确诊断尤为重要。因此，对于老年患者，无HP感染、无明显萎缩肠化的隆起型病变要警惕GA-FG发生的可能性。