基于循证医学证据和药物经济学模型的中成药临床综合评价Δ

唐显帅，郑磊，张明珠，2，管玉瑶，杨静#（.山东省立第三医院药学部，济南 25003；2.徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏 徐州 22004）

稳步开展药品临床综合评价是2021年度全国药政7项重点工作之一。国家卫生健康委员会发布的《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》提出应从安全性、有效性、经济性等多维度开展科学、规范的药品临床综合评价工作，以更好地服务国家药物政策决策需求，保障临床基本用药的供应与规范使用，控制不合理药品费用支出，从而更高质量地满足人民群众的用药需求[1]。本项目组自2017年起即聚焦于重点监控药品的综合评价，积极探索科学、合理的评价与管控方法，取得了一些成效[2－5]。目前，业界对中成药进行临床综合评价的具体实施方法和标准尚未达成共识。鉴于此，本研究以注射用丹参多酚酸盐等10种活血化瘀类中药注射剂为例，利用循证医学证据和药物经济学模型，对其进行了安全性、有效性与经济性的综合评价，旨在建立一套中成药临床综合评价方法，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

本研究纳入了全国合理用药监测网统计的2016－2020年山东省监测点医院中成药用药金额排名前10位的活血化瘀类中药注射剂，包括注射用丹参多酚酸盐、苦碟子注射液、注射用血栓通（冻干）、注射用血塞通（冻干）、银杏内酯注射液、舒血宁注射液、注射用红花黄色素、银杏二萜内酯葡胺注射液、香丹注射液、丹红注射液。对上述10种中药注射剂进行安全性、有效性与经济性的综合评价。

1.1 安全性信息收集

涉及药品安全性的信息包括：上市前药品安全性（药品说明书内容）及相对安全性（与同类产品比较）信息；上市后药品安全性（不良事件/不良反应）及相对安全性（与同类产品比较）信息。具体根据药品说明书中不良反应、注意事项等相关信息，检索国内外文献、官方通报信息（如美国FDA和我国国家药品监督管理局官网发布的信息）等相关资料，包括药品的临床研究（含上市前及上市后）、上市后安全性研究以及在特殊人群（儿童、老人、妊娠期妇女、哺乳期妇女及肝肾功能异常患者）中的使用情况，收集与该药品相关的安全性信息，最后汇总，待评价。

1.2 有效性证据收集

对待评价药品进行文献证据检索，文献权威性遵循：诊疗规范＞临床指南＞专家共识。将推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”2个等级，应用GRADE系统将证据分为4个层级——A级证据：严谨的Meta分析/系统综述，大型、多中心、随机对照的临床研究；B级证据：一般质量的Meta分析，小型、单中心、随机对照的临床研究，病例-对照研究，队列研究；C级证据：无对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点；D级证据：其他。

1.3 经济性信息收集及研究方法

有关药物经济性的基本信息包括：药品在医院的销售价格、日均药品费用、例均疗程费用、医保报销比例等（数据来源于山东省药械集中采购平台挂网价格）。将上述基本信息汇总后，参考《中国药物经济学评价指南2020》综合判断药物应用的经济价值，根据所获得的药物治疗方案的成本、效果指标，计算不同方案之间的成本-效果比和增量成本-效果比。采用TreeAge Pro Version 2021软件构建决策树模型[6]，通过模型分析结果预测该药品远期的经济性[7－8]。

1.4 统计学处理

采用Stata 17软件进行单组率的Meta分析，若I2≤50%，则认为不存在异质性或异质性程度较小，使用固定效应模型；若I2＞50%，则认为存在异质性，使用随机效应模型。

1.5 评价维度与权重的确定

由药学、临床医学、护理、医保、经济学等方面的专家组成的专家评价工作小组，采用卫生技术评估（health technology assessment，HTA）结合客观评价（the system of objectified judgement analysis，SOJA）法，运用多属性评分工具，建立包含药品有效性、安全性、经济性三大方面的药品评价体系，评价的维度及权重由专家组成员通过专家调查法（即Delphi法）和SOJA法，并参考《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[9]确定，再综合循证医学证据及药物经济学评价结果确定最终分值[10－11]。有效性总分为20分，重点考察药品的临床使用效果；安全性总分为10分，重点考察药品在临床使用时的安全性，主要通过常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版分级判断待评价药品发生的不良反应及其严重程度；经济性总分为20分，重点考察药品的成本-效果。具体评分标准见表1。

表1 药品循证证据评价量化计分表

2 结果

2.1 安全性证据汇总

10种活血化瘀类中药注射剂的安全性证据见表2。

表2 10种活血化瘀类中药注射剂的安全性证据

2.2 有效性证据汇总

按照证据等级对10种活血化瘀类中药注射剂的循证文献证据进行评价，并按成分相近的品种进行汇总整理，见表3～表6。

表3 舒血宁注射液、银杏内酯注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液的有效性证据a

表4 丹红注射液、香丹注射液和注射用红花黄色素的有效性证据

表5 注射用血栓通（冻干）、注射用血塞通（冻干）的有效性证据

表6 注射用丹参多酚酸盐和苦碟子注射液的有效性证据

2.3 药物经济学模型构建及评价结果

按照适应证不同，将10种活血化瘀类中药注射剂分为3组进行药物经济学评价——组1（4种药物）为注射用丹参多酚酸盐、苦碟子注射液、注射用血栓通（冻干）、注射用血塞通（冻干）治疗冠心病的成本-效果分析；组2（3种药物）为银杏内酯注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液、舒血宁注射液治疗脑梗死的成本-效果分析；组3（4种药物）为注射用红花黄色素、香丹注射液、丹红注射液、舒血宁注射液治疗冠心病心绞痛的成本-效果分析。决策树模型的构建及评价结果分别见图1、图2。

图1 3组不同适应证中药注射剂药物经济学研究的决策树模型构建

图2 3组不同适应证中药注射剂决策树模型评价结果

以组1为例，由决策树模型可以看出，从平均成本-效果比来看，注射用血塞通（冻干）每单位有效病例的治疗成本最低，为611.43元，其次为苦碟子注射液（882.75元）、注射用丹参多酚酸盐（900.00元）、注射用血栓通（冻干）（1 600.21元）。在增量成本-效果分析中，注射用丹参多酚酸盐、注射用血栓通（冻干）由于成本高、有效率低，为绝对劣势方案，被排除；剩余2种方案中，苦碟子注射液相对于注射用血塞通（冻干）的增量成本-效果比为25 844.00元/质量调整生命年。根据意愿支付（willingnessto-pay，WTP）阈值不同，可能存在不同的最优治疗方案：当WTP阈值小于25 844.00元时，最优方案为注射用血塞通（冻干）；当WTP阈值大于25 844.00元时，最优方案为苦碟子注射液。通过成本-效果分析对比不同的药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣（表7），可以根据具体情况设计合理的临床药学监护方案，保证有限的社会卫生资源发挥最大的效用。

表7 药物经济学评价结果

2.4 综合评价结果

将10种活血化瘀类中药注射剂的安全性、有效性和经济性数据进行最终汇总、量化，得分见表8。

表8 10种活血化瘀类中药注射剂综合评价得分

3 讨论

本研究对10种活血化瘀类中药注射剂进行了临床综合评价，结果显示其最终分值在26～37分之间，10种药品在有效性、经济性方面各有优势，安全性上无显著差异。其中，注射用红花黄色素在治疗脑梗死方面的综合得分最高（37分），与其他9种药品的差异主要体现在有效性和经济性方面；该药在治疗冠心病心绞痛方面的综合得分也最高（34分），主要在经济性方面优于其他9种药品；银杏二萜内酯葡胺注射液和舒血宁注射液在治疗冠心病方面的综合得分相同（均为34分），优于同为银杏叶提取物制剂的银杏内酯注射液，其优势主要体现在经济性方面——当WTP阈值小于4 275.38元时，可选方案为舒血宁注射液；当WTP阈值大于4 275.38元时，可选方案为银杏二萜内酯葡胺注射液。

本研究以10种活血化瘀类中药注射剂为例，采用HTA和SOJA联合法，基于循证医学证据和药物经济学模型构建了一套综合评价指标体系，旨在探索我国中成药临床综合评价方法，从而更加明确中成药的临床综合价值，促进临床合理用药，为下一步医保目录、基药目录调整和集采相关药物决策提供依据。但是，该评价方法在运用中尚存在一定的局限性：受国家医保及基本药物目录调整、药品价格波动、循证医学证据不断增加和完善、新的不良反应出现等因素影响，同一药品的各项评分结果会随着上述因素的变化而变化，因此需要在实践中及时更新评价结果，动态优化各指标涵盖范围和权重，增强该评价方法的实用性和可操作性，以期为医疗机构准确决策和合理用药提供更为客观、精准的证据支持。