贫血对中晚期胃癌术后患者预后的影响

蔡慧敏 杨荣蓉 孙雨情 张忠文 高 超

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因[1]。近年来，血源性生物学标志物逐渐成为评估和预测胃癌预后的方便的、经济有效的预后指标。研究表明，贫血是影响结直肠癌伴肝转移的独立预后因素[2]。骨髓受累、肿瘤相关失血、细胞因子介导的紊乱在癌症相关性贫血的发生中起着至关重要的作用[3]。而血红蛋白对中晚期胃癌术后患者的临床价值仍不清楚。为此，本研究对中晚期胃癌术后患者治疗前发生贫血的危险因素进行探讨，并对治疗前后出现贫血对中晚期胃癌术后患者的预后影响进行分析，探讨贫血对中晚期胃癌术后患者预后的影响。

对象与方法

1.一般资料：收集笔者医院2015年1月～2018年12月经病理组织学检查首次确诊的中晚期胃癌患者163例，根据患者治疗前有无贫血分为贫血组(n=93)和非贫血组(n=70)。贫血组患者轻度、中度、重度贫血分别为55例(59.1%)、25例(26.9%)、13例(14.0%)。非贫血组的患者治疗后随访期间出现贫血48例(68.6%)，轻度、中度、重度分别为36例(75.0%)、8例(16.7%)、4例(8.4%)。采用2017年国际抗癌联盟UICC第8版TNM诊断标准[4]:纳入标准：①临床分期为Ⅲ期及Ⅳ期首诊胃癌患者;②年龄≥18岁；③无其他危及生命的各系统疾病；④首诊全部行胃切除术；⑤术后均行6个周期的奥沙利铂+替吉奥方案化疗。排除标准：①非首次确诊为中晚期胃癌患者；②血液系统疾病或其他疾病引起的贫血及近期给予铁剂、维生素B12等药物替代疗法或输血治疗的患者；③随访资料不全患者。

2.资料收集：记录患者初诊时年龄、性别、身高、体重、吸烟饮酒史，基础疾病(高血压、糖尿病、冠心病)、分化程度、原发病灶部位、胃切除范围、消化道重建方式、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、血红蛋白(Hb)、CEA、CA724。计算体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2),中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，血小板-淋巴细胞比值(PLR)=血小板计数/淋巴细胞计数。随访记录患者初诊后1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、5年的Hb。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，且通过笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号:XYFY2021-KL194),所有患者均签署知情同意书。

3.贫血标准：根据WHO标准,贫血定义为女性血红蛋白<110g/L, 男性<120g/L。根据CTC-AE5.0版标准将贫血分为:100g/L≤轻度贫血<120g/L，80g/L≤中度贫血<100g/L，重度贫血<80g/L。

4.随访:采用电话和门诊随访的方式，获得患者的总生存期，随访截至2021年5月。总生存期(overall survival，OS)的定义为确诊为中晚期胃癌至患者死亡或末次随访的时间。

结 果

1.一般资料比较:贫血组与非贫血组患者吸烟、饮酒、糖尿病、冠心病人数所占比例比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。贫血组女性、非高血压人数所占比例明显高于非贫血组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组患者年龄、BMI、分化程度、原发病灶部位、白蛋白、NLR、CEA、CA724水平比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。贫血组的PLR水平高于非贫血组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 中晚期胃癌患者治疗前是否贫血的临床病理特征比较[n(%)]

2.生存情况:163例患者的随访时间为0～79个月，中位随访27个月。单因素分析显示，性别、PLR、初始是否贫血，治疗后是否贫血与预后有关(P<0.05)。85例男性患者中位OS为31个月(95% CI：27.742～34.258个月)，78例女性患者中位OS为27个月(95% CI：22.155～31.845个月)，差异有统计学意义(P=0.043)；73例PLR<154的患者中位OS为33个月(95% CI：26.536～39.464个月)，90例PLR≥154的患者中位OS为27个月(95% CI：22.354～31.646个月)，差异有统计学意义(P=0.048)，详见表2。其中年龄、BMI、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、分化程度、贫血程度、原发病灶部位、胃切除范围、肿瘤直径、消化道重建方式、NLR、CEA、CA724与预后无关(P>0.05)，详见表3。70例治疗前非贫血患者中位OS为35个月(95% CI：28.316～41.684个月)，93例贫血患者中位OS为27个月(95% CI：21.828～32.172个月)，差异有统计学意义(P=0.002)；初始非贫血患者70例，22例治疗后未出现贫血患者的中位OS为60个月(15.423～104.577个月)，48例治疗后出现贫血患者的中位OS为30个月(20.432～39.568个月)，差异有统计学意义(P=0.000)，详见表4。多因素分析显示，性别(RR=1.437,95% CI:1.004～2.056，P=0.048)、治疗前是否贫血(RR=1.768,95% CI:1.212～2.578，P=0.003)、治疗后出现贫血 (RR=1.935，95% CI:1.025～3.652，P=0.042)与中晚期胃癌预后相关，详见表5、图1。

图1 生存曲线A.163例不同性别患者的生存曲线；B.163例初始是否贫血的生存曲线；C.70例治疗后是否贫血患者的生存曲线

表2 中晚期胃癌术后患者OS的单因素分析

表3 不同手术方式的中晚期胃癌术后患者OS的单因素分析

表4 贫血对中晚期胃癌术后患者OS的单因素分析

表5 中晚期胃癌生存预后的多因素COX分析

讨 论

贫血是胃癌常见并发症。与患者的表现状态、认知功能、生存水平下降有关[6～8]。本研究比较了贫血与相关临床病理特征之间的关系。结果显示中晚期胃癌贫血的发生与性别、PLR、血压有关。女性贫血发生率(67.9%)较男性(47.1%)更高。一般来说，成年贫血在女性中更为常见。女性贫血的发生率高可能是女性月经导致的血液储备不足引起的[3]。PLR是全身炎症的标志物，其水平的升高与肿瘤侵袭性增加相关,肿瘤细胞高表达或与贫血相关[9]。而高血压患者往往伴随甘油三酯高、BMI高、营养状况较好等，这可能是高血压患者不易出现贫血的原因。另有研究发现，全胃切除、糖尿病、低BMI患者贫血发生的相对危险度较高。全胃切除术后胃肠道解剖结构改变和相关胃肠道生理改变是贫血高发的原因[10，11]。由于铁释出和铁吸收不足，全胃切除患者也普遍存在缺铁性贫血[12]。糖尿病增加了癌症预后风险[13]。高糖化血红蛋白(HbA1c)的晚期胃癌患者通过增加胰岛素抵抗影响葡萄糖代谢，预后明显更差[14]。BMI反映了患者的营养状况，可能通过影响铁、维生素B12和叶酸等矿物质的摄入而导致贫血[13]。据相关研究报道，肿瘤≥5cm时，预后更差[15]。本研究中并未发现上述因素与贫血有显著的相关性，这可能与早期临床资料记录缺失相关。

单因素生存分析显示，初诊贫血患者中位OS为27个月，而非贫血患者的中位OS为35个月，贫血患者的生存获益明显较差。初始贫血患者与非贫血患者的3年生存率分别为52.1%、64.1%，5年生存率分别为24.3%、48.1%。多因素进一步分析显示胃癌中晚期患者无论是初始贫血还是治疗后出现贫血，预后较无贫血患者都更差。为了进一步探究贫血程度对预后的影响，本研究进一步将初诊贫血患者分为轻度、中度、重度贫血，中位生存期分别为30、21和15个月，而治疗后出现轻度、中度、重度贫血患者中位生存期分别为30、29和16个月，可以看到不同程度贫血的生存期有一定差异，尤其是重度贫血生存期较轻度、中度贫血生存期明显缩短，虽然差异无统计学意义，但这可能与样本量较小及选择偏倚有关，仍需进一步研究予以证实。

贫血与预后不良的关系可能由多种因素引起。低Hb患者更容易出现多项并发症[16]。贫血造成血红蛋白载氧不足,肿瘤缺氧诱导缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达和转录,HIF-1调节的基因产物(即血管内皮生长因子、表皮生长因子、促红细胞生成素、葡萄糖转运体和糖酵解酶)促进了肿瘤存活、增殖、侵袭和转移[17]。在乳腺癌中HIF-1的上调已被证明能促进肿瘤生长，并诱导肿瘤对放射和化疗的抵抗力[18]。此外，缺氧可以通过改变肿瘤细胞的基因和克隆选择来诱导肿瘤的侵袭和进展[19]。贫血导致的低氧微环境不仅可以直接增加肿瘤细胞的侵袭性和加速转移，还可以通过蛋白质组学和基因组改变的机制引起化疗和放疗的耐药性[20]。既往对于结肠癌预后的研究中发现，缺铁可能会阻碍癌症的免疫监视，改变肿瘤的免疫微环境，助长癌症的发展[21,22]。本研究继续将治疗前后出现贫血患者的中位OS进行组间比较，差异无统计学意义(P=0.201)。治疗前后出现贫血对患者的生存时间比较，差异无统计学意义。

本研究有一定局限性。由于是回顾性研究，受到与数据收集相关的典型偏差的影响。在资料收集过程中由于患者的血清铁蛋白水平、转铁蛋白、维生素B12等数据缺乏，未将贫血类型纳入考量。另外，胃癌治疗已进入综合治疗时代。Dubsky等[19]研究认为，Hb水平可预测肿瘤对初次化疗的反应，血红蛋白水平<12g/dl的患者对细胞毒治疗的反应较差。本研究过程中没有讨论治疗方式与血红蛋白变化的关系可能会造成研究结果的不全面和偏差。

综上所述，女性、贫血是影响Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者的独立预后因素，不同贫血程度对预后影响程度仍需进一步研究予以证实。