心肌梗死时冠状动脉侧支循环的临床意义及促发因素

刘锐锋 梁思文 高翔宇 赵慧强

冠心病(coronary artery disease，CAD)是导致全球人口死亡的主要原因之一。部分冠心病患者会出现冠状动脉侧支循环(coronary collateral circulation，CCC)，这被认为是在存在显著狭窄时继发于心肌缺血的适应性反应[1]。CCC是心脏不同区域血管分支之间的动脉-动脉吻合连接网络，可以弥补狭窄病变远端心肌区域的血液供应不足[2]。据报道，冠心病患者的CCC可以缓解心肌缺血，增强剩余心肌收缩力，减少梗死面积，避免左心室功能受损，减缓冠状动脉粥样硬化疾病进展和降低病死率[1，3，4]。然而，并非所有的冠心病患者在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后都会发生CCC。因此，本研究试图探讨AMI患者CCC出现的潜在促发因素，以及研究CCC对急性心肌梗死患者的临床意义。本研究从2712例AMI患者中挑选1662例符合要求的受试者，分为CCC组和非CCC组，分析两组的基本临床特征和冠状动脉造影数据，利用Logistic回归分析探讨影响CCC形成的潜在因素，以及比较住院期间心脏功能、估计梗死面积大小和主要心血管事件。利用Gensini评分量化冠状动脉狭窄程度，利用心脏特异性酶的血液峰值浓度估计心肌梗死面积大小，利用N端脑钠肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP)峰值评估左心室功能，以期为CCC领域的临床实践和未来的深入研究提供参考。

对象与方法

1.研究对象:本病例对照回顾性研究连续回顾了2712例于2013年4月～2017年4月于首都医科大学附属北京友谊医院心脏监护室住院治疗的AMI患者。其中，1662例AMI患者根据纳入和排除标准入组本研究(图1)，根据心电图是否出现ST段抬高，分为急性ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。STEMI患者在症状开始后的12h内接受了经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，作为再灌注治疗的一部分。对于NSTEMI患者，开始进行初始抗血栓治疗，随后在第1周内进行冠状动脉造影和PCI治疗[参考GRACE评分，根据危重程度决定冠状动脉造影和PCI治疗时间；本研究NSTEMI患者入院至介入治疗间隔时间为2.00(1.00，3.00)天]。本研究得到了首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理学委员会的批准。

图1 研究对象纳入流程图

2.纳入和排除标准:患者首先需要符合AMI的普遍定义，无其他心血管疾病(心瓣膜疾病、左心室肥大、心房颤动)、呼吸系统疾病(肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺动脉高压、肺栓塞)、肾疾病(肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭、透析)、传染病(肺结核、乙型肝炎、活动性感染性心内膜炎)、内分泌疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退)、风湿病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血管炎)病史；血液学疾病(中性粒细胞减少症、贫血、白血病、淋巴瘤、弥散性血管内凝血)或各种肿瘤[5]。为了获得更可靠的数据，本研究排除了在住院前进行了任何形式的经皮冠状动脉介入治疗的患者，如球囊扩张、支架置入、血栓抽吸等；但不排除在住院前仅接受冠状动脉造影的患者。接受过冠状动脉搭桥术治疗的患者也被排除。由于CCC可能与冠心病和心肌梗死(myocardial infarction，MI)史相关，有冠心病和心肌梗死史的患者没有被排除。本研究中的主要心血管事件(main cardiovascular event，MACE)主要指心源性死亡、恶性心律失常、再发心肌梗死、靶血管重建、出血性和缺血性脑卒中。

3.基本特征数据：本研究纳入研究对象的医院医疗记录详细而完整。本研究大部分数据是从这些医疗记录中提取出来的，包括人口学数据(年龄和性别)、病史(冠心病、糖尿病和其他疾病)、吸烟和饮酒史、家族史(高血压、糖尿病和冠心病)以及入院前的药物应用史。体重指数(body mass index，BMI)=体重/身高2(kg/m2)。

4.生化分析：在AMI出现后的前5天(从症状开始)每隔12h测量血清肌钙蛋白I(troponin I，TnI)、肌红蛋白(myoglobin，Myo)、MB型肌酸激酶(creatine kinase MB fraction，CK-MB)和NT-ProBNP的浓度。使用血清中TnI、Myo和CK-MB的峰值浓度来估计梗死的大小[6，7]。此外，在空腹12h后从静脉采集血样，以测量总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和空腹血糖水平。

5.超声心动图和冠状动脉造影图像分析:于心肌梗死5天左右进行经胸超声心动图。所有图像均由1名研究者独立分析，且不接触患者其他临床数据。冠状动脉造影通过桡动脉入路或者股动脉入路的方法进行，每个冠状动脉造影都由两名独立的心脏病医生解释。

6.CCC等级(0～3级)基于Rentrop分类方法：0级：无侧支循环；1级：侧支血管缓慢充盈，隐约显像，造影剂充盈和排出时间均明显延长；2级：介于1级与3级之间；3级：侧支血管迅速显影，侧支血管显影清楚，造影剂充盈和排出时间接近正常。如果患者有多个侧支血管，则采用最高的等级归类[8]。

7.Gensini评分系统[9]：被用于评估冠状动脉狭窄的程度，最严重的狭窄部位被定义为狭窄部位进行评分。狭窄直径为<25%，定义为1分，25%～49%为2分，50%～74%为4分，75%～89%为8分，90%～99%为16分，全闭塞为32分。以上分数乘以相应系数：左主支为5，左前降动脉近段和中间段分别为2.5和1.5，第一和第二对角支分别为1和0.5；右环周动脉近端和远端病变分别为2.5和1，右冠状动脉近端、中端、远端、后降支病变均为1。每个病变的评分之和为患者冠状动脉狭窄程度的Gensini评分。

结 果

1.基线特征：从2712例AMI患者中挑选出1662例受试者参与本研究，分为CCC组和非CCC组。CCC组与非CCC组在年龄、性别、高血压发病率、血脂、肝肾功能和其他心血管危险因素方面比较，差异无统计学意义。CCC组冠心病病史率和陈旧性心肌梗死率较高(表1)。

表1 急性心肌梗死患者的基线特征分析

2.冠状动脉影像特征和住院期间用药分析：表2显示,CCC患者冠状动脉狭窄程度更为严重。量化的Gensini评分可以从整体上来评估冠状动脉的狭窄程度，CCC组的Gensini评估显著高于非CCC组。单从冠状动脉的各个主要分支是否狭窄的比例上分析，CCC组也是显著高于非CCC组。此外，两组住院期间的主要用药比较，差异无统计学意义。

表2 冠状动脉造影特征和住院期间的主要用药[n(%)，M(Q1，Q3)]

3.探讨与CCC形成相关的潜在因素，Logistic回归分析表明，年龄、Gensini评分、冠心病病史和心肌梗死病史是CCC的促发因素(表3)。

表3 以侧支循环为因变量进行Logistic回归分析

4.住院期间预后分析：有CCC的AMI患者的住院期间的结局：NT-ProBNP峰值、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)、Killip 2级及以上比例以及主动脉球囊反搏(IABP)应用率方面，CCC组明显高于非CCC组。但肌钙蛋白I(troponin I,TnI)峰值、肌红蛋白(myoglobin,Myo)峰值和肌酸肌酶同工酶(CK-MB)峰值等用于估计梗死面积大小的指标比较，CCC组不高于非CCC组。CCC组住院时间较长，但MACE事件和病死率不高于非CCC组，详见表4。

表4 冠状动脉侧支循环的临床意义

讨 论

本研究为病例对照回顾性研究，主要探讨了AMI患者CCC形成的潜在促发因素和其临床意义。共1662例AMI患者纳入并被分为非CCC组和CCC组，大多数患者在住院后接受经皮冠状动脉介入治疗。本研究的主要结果为：①两组之间基线资料总体均衡，CCC组冠心病病史和陈旧性心肌梗死病史高于非CCC组；②冠脉造影结果提示，CCC组冠状动脉狭窄程度较重(总体狭窄程度Gensini积分高，狭窄血管的比例高，闭塞血管的比例高)；③Logistic分析显示，CCC的促发因素包括年龄、冠心病病史、陈旧性心肌梗死病史、冠状动脉狭窄程度；④临床结局方面，CCC组心功能较差，住院时间长，但心肌梗死面积并不比非CCC组大，两组之间MACE事件比较差异无统计学意义。

理论上所有AMI患者都可能会出现CCC，Rentrop等[9]研究发现，33%的患者在AMI发生后12h内有CCC形成，90%的患者在AMI发生后10～14天内有CCC形成。但本研究中并没有发现所有AMI患者都有CCC，可能原因是CCC出现的早晚不一致。CCC组冠状动脉总体狭窄程度(Gensini积分)，狭窄血管和闭塞血管的比例，要明显高于非CCC组，因此推测，冠状动脉狭窄越严重，心肌梗死后出现侧支循环的概率越大[11]。本研究表明，在AMI患者中，年龄、冠心病病史、陈旧性心肌梗死病史、冠状动脉狭窄程度等是急性心肌梗死患者CCC形成的促发因素。总体而言，这些因素都可能最终与冠脉狭窄程度有关，冠状动脉狭窄程度越严重，侧支循环形成的可能性就越大，因为缺血和缺氧是侧支循环形成的强刺激因素[4]。所以从另外一个方面来说，作为一种代偿性机制，侧支循环也是严重冠状动脉狭窄的一种表现[12，13]。

CCC的潜在机制包括血管生成和动脉形成。血管生成被定义为起源于现有毛细血管出芽的新毛细血管，是指出现新的血管[14]；而动脉形成是通过重塑使得先前存在的动脉血管“管腔面积和血管直径的增加”，不伴随新的血管生成[1]。对于AMI患者来说，CCC发生后早期出现的CCC，推测其主要机制可能是动脉形成而不是血管生成，这种机制能迅速出现CCC，侧支出现得越早，其代偿意义越大。因为在AMI后很短的时间内很难生长新血管，导致动脉形成的因素更有可能是机械(剪应力)和化学因素(与缺血和缺血激活的基因)的结合，而血管生成被认为与组织缺氧和化学因素有关[14]。当然，对于存在CCC促发因素的患者，也有可能是在AMI出现之前已通过血管生成机制形成了微小血管，在AMI出现后这些微小血管通再过动脉形成机制变成CCC[15]。

本研究表明，在临床结局方面，CCC组AMI患者的心功能较差，可能是和冠脉狭窄的严重程度密切相关的。理论上冠状动脉狭窄程度越大，住院期间的心功能越差，梗死面积越大，MACE事件越多，住院时间越长，这是经验性认识[16]。值得注意的是，本研究结果显示，虽然CCC组住院时间长、心功能较差，但是其心肌梗死面积并不比非CCC组更大，MACE事件也不高于非CCC组，从某种意义来说，这可能是侧支循环的一种保护作用。在AMI发生后，由于急剧的心肌缺血，心肌细胞的功能会受到明显的影响，狭窄程度越重受影响的程度可能越大，持续的缺血将会使得心肌细胞不可逆死亡，但是由于侧支循环的及时出现，相当一部分心肌细胞的命运被改变避免进入死亡的结局，故而可以从理论上来解释，为什么CCC组的患者虽然狭窄严重，心功能差，但梗死面积并没有大于非CCC组。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究是一项单中心的研究，未来需要进一步的多中心合作，以产生更有代表性的结果。(2)AMC患者CCC发展的确切时间点尚不清楚，因此无法确定CCC是否在AMI之后出现，或者在AMI之前是否已经存在。(3)Rentrop分类方法有自己的局限性，因为微小口径的血管可能无法通过血管检查可视化。

总之，伴随有CCC的AMI患者，存在冠心病病史和陈旧性心肌梗死病史的比例较高，其冠状动脉狭窄程度较高；年龄、冠心病病史、陈旧性心肌梗死病史、冠状动脉狭窄程度等是CCC形成的促发因素；CCC不能有效改善住院期间的最差心功能和减少住院时间，但伴随有CCC的AMI患者其心肌梗死面积和MACE事件不高于无CCC的AMI患者，提示CCC有不全面的保护作用。