吉非替尼联合GP 化疗方案对晚期EGFR 突变非小细胞肺癌患者疗效及血清肿瘤标志物的影响

逯仁波

（哈尔滨市第一医院肿瘤内科，黑龙江哈尔滨 150000）

晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者多存在转移病灶或因身体原因无法实施手术，仅能通过放化疗治疗[1]。GP 化疗方案可通过吉西他滨与顺铂有效杀灭癌细胞，延长晚期NSCLC 患者的生存时间[2]。但GP 化疗方案的精准性较差，在杀死癌细胞的同时，也会抑制骨髓功能，对病情造成一定不良影响[3]。随着临床对肺癌发生分子机制的深入研究，多种治疗靶点被陆续发现，针对不同靶点的治疗药物也被研发出来。吉非替尼是治疗EGFR 突变NSCLC 的靶向药物之一，是一种小分子EGFR 抑制剂，其通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，阻断EGFR 信号通路，可有效抑制肿瘤细胞增长、转移，并可促进肿瘤细胞凋亡[4]。将其与传统GP 化疗方案联用，或可进一步提高疗效，改善患者血清肿瘤标志物水平。基于此，本研究选取2019 年1 月—2020 年9 月我院收治的84 例晚期EGFR 突变NSCLC 患者，探讨吉非替尼联合GP 化疗方案的应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的84 例晚期EGFR 突变NSCLC患者。纳入标准：经细胞学、影像学检查，结合经皮肺穿刺活检确诊为NSCLC；基因检测确诊为EGFR 突变；入组前1 个月未接受其他抗肿瘤治疗；预期寿命＞3 个月；患者及家属了解治疗风险，并签署本次研究知情同意书。排除标准：既往有放化疗、靶向药物治疗史者；并发全身炎症性疾病、慢性感染者；存在自身免疫性疾病者。该研究已通过该院医学伦理委员会审核批准。将使用GP 化疗方案的42 例患者纳入对照组，将使用吉非替尼联合GP 化疗方案的42 例患者纳入观察组。对照组中男29 例，女13 例；年龄38～80 岁，平均年龄（64.70±4.26）岁；TNM 分期：Ⅲb 期21 例，Ⅳ期21 例。观察组中男27 例，女15 例；年龄42～83 岁，平均年龄（65.27±4.05）岁；TNM 分期：Ⅲb 期18 例，Ⅳ期24 例。两组的各项一般资料比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组采用GP 化疗方案治疗：给予患者注射用盐酸吉西他滨（仁合熙德隆药业有限公司，国药准字H20213148，规格1.0 g）1 000～1 250 mg/m2，30 min 内静脉滴注完毕，于第1 天和第8 天给药；给予患者顺铂注射液 （南京制药厂有限公司，国药准字H20030675，规格20 mL∶20 mg）25 mg/m2，静脉滴注，于第1～3 天给药，21 d 为1 个疗程。

观察组采用吉非替尼联合GP 化疗方案治疗：给予患者吉非替尼片 （Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，国药准字J20180014，规格：0.25 g）早餐后口服，0.25 g/次，1 次/d，21 d 为1 个疗程，GP 化疗方案同对照组。

每个疗程结束后行胸部CT 检查，并复查血常规、肝肾功能等，如发生骨髓抑制应给予相应治疗，待血细胞计数恢复正常后进入下一个化疗疗程；若患者病情持续进展、出现严重不良反应，则需立即停止化疗，予以利尿、水化等治疗。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床疗效：于治疗5 个疗程后，检查患者的肿瘤情况，按照实体肿瘤疗效判定标准（RECIST）评估：肿瘤靶病灶完全消失且持续4 周以上为完全缓解（CR）；靶病灶的最大（横径×垂直径）缩小＞50%且持续4 周以上为部分缓解（PR）；病灶未缩小也未明显增大为疾病稳定（SD）；病灶最长直径增加20%以上或出现新病灶为疾病进展（PD）。客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）血清肿瘤标志物：于治疗前、治疗5 个疗程后，分别采集患者空腹静脉血4 mL，置于抗凝管中，送至实验室测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）（正常参考值0～15.2 ng/mL）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）（正常参考值0～3.3 ng/mL）水平。（3）无进展生存期（PFS）：从首次化疗第1 天开始到肿瘤发生进展的间隔时间。（4）不良反应：包括恶心呕吐、白血胞缺乏、血小板缺乏、肝功能异常等。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计数资料（临床疗效、不良反应等）用[n（%）]表示，采用χ2检验；计量资料 （NSE 水平、CYFRA21-1 水平、PFS等）用（±s）表示，采用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组的各项血清肿瘤标志物水平比较，组间差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，两组的NSE、CYFRA21-1 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物对比[（±s），ng/mL]

表2 两组血清肿瘤标志物对比[（±s），ng/mL]

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组无进展生存期比较

对照组的PFS 为7.5～8.9 个月，平均PFS 为（7.97±1.22）个月；观察组的PFS 为10.2～11.7 个月，平均PFS 为（10.95±1.34）个月。观察组PFS 长于对照组，差异有统计学意义（t=10.657，P=0.000）。

2.4 两组不良反应比较

两组的恶心呕吐、肝功能异常发生率比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组的白细胞缺乏、血小板缺乏发生率均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[n（%）]

3 讨论

早期NSCLC 主要采用手术治疗，但该病起病隐匿，多数患者确诊时已进入中晚期，肿瘤细胞已经扩散转移，错失手术根治机会，临床治疗以全身化疗为主[5]。

GP 是NSCLC 的标准化疗方案，其中吉西他滨主要作用于组织细胞S 期，对晚期NSCLC 的有效率≥20%[6]。顺铂则主要利用其DNA 结合的特性，抑制癌细胞的复制、转录，进而影响RNA 及蛋白质的合成，致使癌细胞死亡[7]。吉西他滨联合顺铂具有协同作用，可提高临床疗效，但存在较大的毒副反应，对机体细胞具有杀伤性，会进一步降低晚期NSCLC 患者的免疫力。吉非替尼是一种选择性EGFR 抑制剂，能够通过阻断配体与受体的结合，抑制酪氨酸激酶的活化，阻断EGFR 信号通路，实现靶向治疗，加快肿瘤细胞凋亡[8]。吉非替尼作为第一代靶向药物，能够精准地作用于靶标，调控肿瘤相关基因，对EGFR 突变NSCLC可表现出非常显著的抗肿瘤效果。EGFR 突变NSCLC患者口服吉非替尼片后吸收较慢，半衰期在41 h 左右，每天服药1 次，可在7～10 d 后达到稳态，与传统细胞毒性药物相比，其耐受性较好，患者痛苦小，且给药方便，更易于患者接受。血清NSE 是NSCLC 临床诊断、病情评估较为敏感的标志物；血清CYFRA21-1是主要用于检测肺癌的肿瘤标记物。NSE、CYFRA21-1 表达水平可反映患者病情，亦可作为NSCLC 化疗疗效的评价指标。本研究结果显示，观察组客观缓解率、疾病控制率均高于对照组，无进展生存期长于对照组，治疗后NSE、CYFRA21-1 水平均低于对照组，白细胞缺乏、血小板缺乏发生率低于对照组（P＜0.05），提示吉非替尼联合GP 化疗方案能够提高EGFR突变NSCLC 的治疗效果，降低肿瘤标志物水平，安全可靠。

综上所述，吉非替尼与GP 化疗方案联合应用，可互相补充，协同增强抗癌效果，抑制肿瘤细胞转移及增值，减少化疗所致血液毒性反应，延长无进展生存期，具有一定的临床参考价值。