原发性脑膜瘤一期切除术后复发风险列线图预测模型的构建及验证

嵇慧，周林玲，俞岚，蒋伟

脑膜瘤是常见的原发性颅内肿瘤，根据世界卫生组织（WHO）分级系统，约80%脑膜瘤为良性［1］。脑膜瘤的组织学分级包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级，共15 个亚型，是预测早期肿瘤切除术后复发风险的主要依据［2-3］。目前，临床上最常用的复发预测模型是基于WHO 分级的风险分层法，主要包括影像学特征、年龄和Simpson 切除分级等［4-5］，但是不同研究之间的结果存在一定差异，与纳入患者的种族、样本量、病情特征以及手术者经验等有关［6-7］。列线图模型根据多因素Logistic 或者Cox 回归分析筛选的主要危险因素进行定量赋值，通过可视化数据得出特定疾病的发生风险，具有较好的客观性和准确性［8-9］。基于此，本研究构建了原发性脑膜瘤患者一期切除术后复发风险的列线图预测模型并进行外部验证。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2013 年2 月—2019 年2 月经无锡市第三人民医院病理确诊的脑膜瘤患者328例作为建模组，另外收集2019 年5 月—2020 年5 月同样方式确诊的脑膜瘤患者62 例作为验证组，对模型进行外部验证。纳入标准：（1）年龄＞18 岁。（2）符合脑膜瘤的病理诊断标准。（3）有手术切除指征，术后康复出院。（4）有完整的影像学（包括CT 和MRI）和病理资料。排除标准：（1）确诊时肿瘤已经发生远处转移或无法根治性切除。（2）术前进行放化疗。（3）术后不能常规进行放化疗。（4）存在严重肝肾功能障碍、营养障碍性疾病等。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集 收集患者的临床、影像学和病理学资料，包括性别、年龄、术前Karnofsky评分（KPS）、肿瘤位置和最大直径（MRI测量），外形是否规则、瘤周水肿带大小、硬脑膜尾征大小、肿瘤钙化、瘤周血管、基底部直径、不均匀强化、肿瘤-皮质界面（有标记的空隙、规则与不规则）、Simpson切除分级（Ⅰ、Ⅱ～Ⅳ）、病理分级（Ⅰ、Ⅱ～Ⅲ）、脑浸润、Ki-67指数。其中，肿瘤外形规则定义为圆形或椭圆形，不规则包括梭形和其他形状。瘤周水肿根据T2影像确定水肿指数（EI）即水肿体积（/水肿体积+肿瘤体积），在横断面像上测量最大垂直直径，在冠状面上测量水肿范围，即显示水肿的轴向图像层数乘以切片厚度［11］。在T2影像上确定肿瘤-皮质界面，以间隔＞1 mm 为有标记的空隙，规则边界为超过50%的表面有明显皮质轮廓，不规则边界为超过50%的肿瘤表面无明显皮质轮廓。瘤周血管定义为T2影像上显示肿瘤周围有空血管征象。根据T1加权像确定肿瘤不均匀增强，未观察到肿瘤受累部位明显的高信号。在T1加权像上测量肿瘤最大直径、硬脑膜尾征大小和基底部直径。根据所有患者测量值取中位数，将最大直径、瘤周水肿、硬脑膜尾征大小、基底部直径、Ki-67指数等连续型变量转换成二分类变量。

1.3 随访 2组均根据术后随访1年是否复发分为复发组和未复发组。随访期间由经验丰富的神经外科医生和影像学专家综合评估复发情况。肿瘤复发定义为切除腔内形成新的肿瘤结节或者残余肿瘤进展［10］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。建模组危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析，向前逐步回归法，入选标准0.05，剔除标准0.1。列线图用R-studio 4.0.0软件，采用rms程序包构建预测模型，采用Bootstrap进行内部验证，采用受试者工作特征（ROC）曲线计算模型预测曲线下面积（AUC）评估模型的区分度。Hosmer-Lemeshow（H-L）检验评估模型的区分度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模组中复发与未复发患者临床资料比较 建模组术后复发41例（12.5%）。与未复发组相比，复发组男性占比升高、术前KPS 降低、肿瘤最大直径＞42 mm 比例增加，磁共振显示肿瘤外形不规则、瘤周血管、不均匀强化、规则或不规则肿瘤-皮质界面、脑浸润增多，瘤周水肿（EI＞4）、肿瘤基底部直径＞42 mm 比例增加，Simpson 切除分级Ⅱ～Ⅳ和病理分级Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67 指数≥5%比例升高（P＜0.05）。见表1。

2.2 术后复发的多因素Logistic 回归分析 以不均匀强化（有=1，无=0）、脑浸润（有=1，无=0）、Simpson切除分级（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅳ=1）、病理分级（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅲ=1）为自变量，以是否复发为因变量（复发=1，未复发=0）进行多因素Logistic 回归分析，结果显示不均匀强化、脑浸润、高Simpson 切除分级和高病理分级是术后复发的独立危险因素。见表2。

2.3 术后复发风险的列线图预测模型建立及内部验证 根据建模组多因素Logistic 回归分析得出4个独立危险因素构建术后复发风险的列线图预测模型，见图1。采用Bootstrap 法对列线图进行内部验证，H-L 检验χ2=6.958，P=0.421，模型有良好的校准度；Calibration校准曲线显示列线图预测复发风险与实际发生风险之间具有良好的一致性，见图2A。ROC 曲线显示，AUC值为0.856（95%CI：0.767～0.901），预测模型有良好的区分度，见图2B。

2.4 术后复发风险列线图的外部验证 验证组62例共诊断复发9 例（14.5%），未复发53 例（85.5%）。与未复发组相比，复发组男性、不均匀强化、脑浸润、Simpson 切除分级（Ⅱ～Ⅳ）和病理分级（Ⅱ～Ⅲ）明显增多（P＜0.05），见表3。以验证组人群对列线图进行外部验证，ROC 曲线AUC 值为0.833（95%CI：0.779～0.896），提示预测模型有良好的区分度，见图3。

3 讨论

早期手术根治性切除肿瘤仍然是原发性脑膜瘤的主要临床治疗方案，肿瘤病理分级是决定术后早期复发和生存预后的重要因素。但是，目前仍然没有统一的准确性高的风险预测模型来指导临床医生术前筛选最佳的手术适应证患者以及筛查术后复发的高风险人群，是影响术后总体疗效以及患者总生存率的重要原因［12］。

本研究发现，脑膜瘤切除术后的复发率为12.5%～14.5%，建模组与验证组复发率相似。通过建模组中复发与未复发患者进行比较发现，复发组男性占比升高、术前KPS降低、肿瘤最大直径＞42 mm比例增加，MRI 上显示肿瘤不规则外形、瘤周血管、不均匀强化、规则或不规则肿瘤-皮质界面、脑浸润增多，瘤周水肿（EI＞4）、肿瘤基底部直径＞42 mm比例增加，Simpson切除分级Ⅱ～Ⅳ和病理分级Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67指数≥5%比例升高。MRI技术是脑膜瘤术前诊断、临床分期、制定手术方案以及评估术后复发风险的主要方法，对脑膜瘤有较高的敏感性和准确性［13-14］。MRI显示的脑膜瘤不均匀强化与肿瘤术后复发密切相关，推测不均匀强化是肿瘤局部坏死和恶性程度较高导致［15-16］。多因素Logistic 回归分析显示，不均匀强化、脑浸润、高Simpson切除分级和高病理分级是术后复发的独立危险因素。WHO 组织学分级是评估脑膜瘤恶性程度以及复发风险的主要依据［17-18］。既往报道显示，Ⅰ级复发率为7%～25%，Ⅱ级复发率为29%～59%，Ⅲ级复发率为60%～94%［19-20］。手术切除范围以及根治程度也是影响术后肿瘤早期复发的重要原因［21-22］。目前临床上医生常用Simpson 切除分级和病理分级评估术后复发情况［23-24］。不均匀强化和脑浸润是颅脑MRI的重要征象，其中脑浸润可直接提示脑膜瘤的浸润深度，侧面反映了手术切除风险和难度，浸润越深，手术切除越不彻底，复发风险也越高。不均匀强化是脑膜瘤差异性增生的结果，是MRI 反映脑膜瘤恶性程度的直接征象，具有较好的敏感性和特异性。最后，本研究分别采用内部与外部验证显示，列线图预测术后复发有较好的校准度和区分度，为临床推广应用奠定了基础。该模型有助于优化高危患者的治疗策略和采用综合辅助治疗，以降低复发率［25］。

Tab.1 Comparison of clinical data between relapsed patients and non-relapsed patients in the modeling group表1 建模组中复发与未复发患者的临床资料比较

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative recurrence表2 术后复发的多因素Logistic回归分析

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting recurrence after meningioma resection图1 预测脑膜瘤切除术后复发的列线图风险模型的建立

Fig.2 Internal verification of nomogram图2 列线图的内部验证

Tab.3 Comparison of clinical data between recurrent patients and non-recurrent patients in the validation group表3 验证组中复发与未复发患者的临床资料比较［例（%）］

Fig.3 The ROC curve of external verification in the nomogram model图3 列线图外部验证的ROC曲线

本研究的不足之处：（1）作为单中心、回顾性研究，尽管样本量较大，但仍难以避免选择性偏倚，影响结果的稳定性。（2）虽然用了外部验证对列线图进行评价，但是数据仍然来源于同一个研究中心，可能影响结果的可靠性。（3）术者的手术经验也是影响肿瘤根治性以及复发风险的重要因素。今后，还需要进行多中心、更大样本量的前瞻性病例对照研究对结果进行验证。

综上所述，原发性脑膜瘤患者一期切除术后仍有较高的复发风险，根据构建列线图预测模型能够指导临床医生早期识别复发高风险患者并采取针对性干预策略，该模型具有较好的校准度和区分度，有较好的临床推广应用价值。