非瓣膜性心房颤动患者血管性痴呆危险因素的病例对照研究

贺宏梅，孙健，王欢欢，马书静，张海燕，邹玉安，薛茜，宋爱霞

心房颤动（房颤）是老年人常见的持续性心律失常，非瓣膜性房颤是指除风湿性心脏病以外的其他心脏疾病所致的房颤，在全部房颤中约占65%［1］。房颤导致局部血流淤滞、内皮功能障碍，进而诱发血栓形成［2］。左心房血栓的形成则会进一步导致脑血管局部栓塞，增加脑局部缺血发生风险［3］。越来越多的研究显示，房颤可能导致认知功能下降甚至血管性痴呆［4-5］。而房颤导致的血管性痴呆与脑局部缺血存在密切联系［6］。为预防血栓栓塞事件的发生，房颤患者常采取抗凝治疗。研究显示华法林可有效降低房颤患者血栓栓塞风险［7］。利伐沙班是一种Xa 因子抑制剂，同样可预防房颤患者血栓栓塞［8］。现有研究显示抗凝治疗可降低房颤患者血管性痴呆发生率［9］。然而，目前不同种类的抗凝药物对房颤患者血管性痴呆发生的影响仍不明确。因此，本研究旨在探讨非瓣膜性房颤患者血管性痴呆的危险因素，并着重评估不同抗凝药物与房颤患者发生血管性痴呆的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019 年1 月—2021 年6 月河北北方学院附属第一医院明确诊断为血管性痴呆的非瓣膜性房颤患者66例，作为病例组。纳入标准：（1）年龄＞65岁，性别不限。（2）非瓣膜性、永久性房颤，病史＞6个月。（3）行抗凝治疗。排除标准：（1）患非瓣膜性房颤前开始服用抗凝药物。（2）曾行射频消融术。（3）阿尔茨海默病。（4）资料不全。另选取同期收治的未患血管性痴呆的非瓣膜性房颤患者作为对照组，依照年龄（±2 岁）、性别，病例/对照样本量1∶2 进行配比。最终对照组纳入132例患者。

1.2 资料收集 依照血管性痴呆可能的危险因素制定调查表，主要内容包括患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、教育水平、吸烟等一般情况，以及糖尿病、高血压、心绞痛、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、甲状腺功能亢进或减退、心肌梗死、血脂异常等疾病史和抗凝药物使用情况。BMI＞27.9 kg/m2定义为肥胖。吸烟定义为每天＞3 支，1 年内连续或累积吸烟6 个月以上。饮酒定义为摄入乙醇含量＞40 g/d，持续1 年以上。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，采用Logistic回归分析血管性痴呆的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料比较 2 组患者年龄、性别、肥胖发生率及教育年限比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组患者饮酒比例、COPD、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、脑卒中、心肌梗死的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。病例组患者吸烟和华法林使用比例，高血压、糖尿病、心绞痛、血脂异常发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 Logistic 回归分析非瓣膜性房颤患者合并血管性痴呆的危险因素 以是否合并血管性痴呆为因变量（否=0，是=1），以糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、血脂异常、心绞痛（以上均为否=0，是=1）和抗凝药物（华法林=0，利伐沙班=1）为自变量进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、心绞痛是血管性痴呆发生的危险因素（P＜0.05），使用利伐沙班进行抗凝治疗可降低非瓣膜性房颤患者发生血管性痴呆的风险，肥胖不是血管性痴呆的影响因素。见表2。

Tab.1 Univariate analysis of risk factors for vascular dementia in the two groups of patients表1 2组患者血管性痴呆危险因素的单因素分析

Tab.2 Multivariate analysis of risk factors for vascular dementia表2 非瓣膜性房颤患者合并血管性痴呆的多因素Logistic回归分析

3 讨论

据统计，年龄＞65 岁的患者痴呆发病率约为5%，其中血管性痴呆约占20%，目前已成为导致精神和躯体残疾的主要疾病之一［10］。随着年龄的增长，血管性痴呆的发病率呈逐渐增高的趋势，其病因包括脑动脉闭塞、缺血和缺氧性低灌注、小动脉硬化等［11］。血管性痴呆是唯一可防治的痴呆类型。因此，寻找血管性痴呆发病的危险因素在降低血管性痴呆发病率方面至关重要［12］。

房颤是血管性痴呆的独立危险因素，房颤患者血管性痴呆发病率比非房颤患者高约36%［13］。房颤可导致血栓形成，从而引起脑组织灌注不足，诱发炎症反应和氧化应激，进而导致血管性痴呆［14］。为降低房颤患者血栓栓塞事件风险，需要进行常规抗凝治疗，华法林则是临床中最常用的抗凝药物。华法林用于房颤患者的抗凝效果目前已被证实，但出血等不良反应发生率较高。目前我国关于老年房颤患者华法林抗凝治疗的国际标准化比值（INR）目标值尚缺乏足够的循证医学证据，临床应用华法林过程中需要密切监测出血风险［15］。利伐沙班是新型口服凝血酶抑制剂，能够选择性阻断凝血因子的活性位点，发挥抗凝作用［16］。已有研究证实，目前利伐沙班在降低房颤患者血栓发生率方面效果明显，与华法林相比出血风险更低（2.2%vs.2.7%）［17］。Kim 等［18］研究显示，服用利伐沙班的房颤患者痴呆发生率明显低于服用华法林的患者（3.49%vs.5.01%）。Jacobs等［19］研究显示，与华法林相比，利伐沙班是房颤患者发生痴呆的保护因素。另有研究显示，利伐沙班具有抗炎和抗氧化应激特性，并可以改善内皮功能障碍，该药理特性是预防房颤患者血管性痴呆发生的原因之一［20］。本研究结果显示，服用利伐沙班进行抗凝治疗的患者血管性痴呆的发生风险较使用华法林者下降，与上述研究结果基本一致。

本研究结果显示，糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、心绞痛是房颤患者血管性痴呆发生的危险因素。高血压会增加房颤患者非心源性脑卒中的发生，同时导致心室舒张功能障碍，进而导致左心房血流变慢而形成血栓［21］。另外，高血压还可导致血管淀粉样变，增加脑部微小血管出血风险，进而造成血管性痴呆［22］；尤其对服用抗凝药物的房颤患者而言，高血压更易增加脑出血风险。糖尿病患者高糖状态及胰岛素抵抗均会导致血管内皮细胞增殖，引起脑血管损伤甚至腔隙性脑梗死［22］。另外，高血糖会降低血脑屏障处的胰岛素受体敏感性，使进入大脑中的胰岛素减少，对脑功能产生慢性进行性损害，最终导致与认知相关的顶叶、颞叶和额叶区域的局部皮质以及与饮食相关的下丘脑区域代谢及功能异常［23］。糖尿病患者持续的高血糖状态亦会导致神经细胞线粒体功能障碍、减少神经营养因子分泌、大脑类淋巴系统的损伤等诸多改变，从而影响患者认知功能［24］。Helman等［25］研究显示，糖尿病患者脑组织存在区域性脑灌注不足和血流速度减慢，进而影响认知功能。吸烟诱发机体氧化应激反应是导致血管性痴呆的机制之一，可致脑部神经元退行性病变，所形成的氧自由基则进一步加重氧化损伤，直接影响患者认知功能［26］。另外，烟草中含有大量自由基，可影响炎症免疫系统，吸烟导致脑血管收缩，同样导致脑灌注不足，从而影响患者认知［27］。血脂异常会造成血管内皮细胞损伤和脂质沉积，形成斑块会造成脑组织灌注不足和小动脉硬化，斑块脱落则会阻塞脑血管，增加血管性痴呆发生的风险［28］。

综上所述，与华法林相比，使用利伐沙班进行抗凝治疗后非瓣膜性房颤患者发生血管性痴呆的风险下降，糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、心绞痛病史则是非瓣膜性房颤患者发生血管性痴呆的危险因素。因本研究为回顾性研究，无法准确回顾抗凝时长对非瓣膜性房颤患者血管性痴呆的影响，后续研究将深入探讨抗凝时长与房颤患者发生血管性痴呆的关系。