在医学基础研究和临床之间架起一座桥梁——访暨南大学生物医学转化研究院院长尹芝南

文/张晓

2021年11月24日，《自然》杂志在线发表了暨南大学尹芝南教授团队的一项研究成果：首次发现白细胞介素-27可以直接靶向作用于脂肪细胞，通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉。这项发现随即得到了学术界的高度肯定，入选2021年全球十九大药物靶点，也是国内唯一一个新药靶点。

尹芝南教授是免疫学方面的学者，目前担任暨南大学生物医学转化研究院院长，他在《自然》等知名期刊上发表学术论文140余篇，连续7年上榜爱思唯尔高被引作者。同时，他还是一位热心科普的B站UP主（网络视频博主），他爱用比喻来解释医学术语，使高深的医学研究变得通俗易懂、妙趣横生，他的科普视频常引得百万人关注。

“国内的平台和机会在美国是不敢想的”

尹芝南1984年毕业于湖北医科大学，1988年获得上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）免疫学硕士学位。1992年年底，尹芝南赴意大利国家肿瘤中心进修，“当时意大利一个教会设有一个奖学金，支持亚洲的青年去西欧学习，我有幸获得了这个奖学金，从事肿瘤细胞转移扩散的免疫机制研究”。

一个偶然的机会，尹芝南认识了免疫学家Av.Mitchson，“他是一位知名专家，在全球培养了很多知名的免疫学学者。1994年，我转至Av.Mitchson任职的德国风湿病中心（属于德国柏林自由大学）攻读博士学位，研究T细胞的分化、功能和作用机制。”三年之后，他以优异的成绩获得博士学位，其博士论文获得柏林自由大学“优秀论文奖”。

1997年，尹芝南赴耶鲁大学Joseph Craft实验室进行博士后研究。课题中的偶然发现让尹芝南进入了γδT细胞研究领域，这是T细胞的一个种类。“γδT细胞没有排斥反应的特性，我一直想知道它从哪儿来、能干什么、对疾病有什么影响。”从此，尹芝南一直专注研究γδT细胞及其在肿瘤免疫中的作用，这成为他的一个重要研究方向。

从1997年到2006年，在耶鲁大学的十年里，尹芝南从博士后晋升为助理教授和副教授，先后承担了美国国立卫生研究院（NIH）多项基金项目，于2006年获得耶鲁大学内科系科研成就奖。这在学术界堪称傲人的成就。但是，在这样的学术成就面前，尹芝南选择了回国。

，暨南大学生物医学转化研究院院长，教育部“长江学者”特聘教授，高层次海外留学归国创业人才。担任广东省免疫学会理事长，中国细胞生物学会免疫细胞分会理事长，中国免疫学会常务理事等社会职务。

“饶子和院士当时担任南开大学校长，他提出南开大学所有学院都要全球公开招聘，这在当时引起了很大的轰动。”尹芝南说。最初他只是想回国了解一下国内是怎么招聘院长的，结果和饶院士见面一聊，就立即决定回国了。

吸引他的是国内的事业机会和做转化医学的理想。“继续在耶鲁，我可以看到未来十年、二十年仍然是申请基金、做基础研究，一年能申请到两个RO1（类似国内的面上课题）就很不错了，不太可能有机会做转化医学。而国内的平台和机会在美国是不敢想的。”

2007年，尹芝南回国担任南开大学生命科学学院院长。

创立生物医学转化研究院

2021年11月25日，暨南大学与广东暨德康民生物科技有限责任公司，就尹芝南教授团队的科研成果“同种异体Vγ9Vδ2-T细胞免疫疗法”签署成果转让协议

在南开大学5年任期届满后，尹芝南加入了暨南大学，着手创建生物医学转化研究院。“南开大学生命科学学院给了我很好的平台，但我真正想做的还是转化医学。”转化医学，这是他回国的初心与使命。

那到底什么是转化医学呢？尹芝南解释说，实际上它就是三句话，一是把临床的困惑作为基础研究的课题，二是将基础研究的成果转化为临床服务，三是推广先进的诊疗方法。“实际上，我就是想在医学基础研究和临床之间架起一座桥梁。”

尹芝南介绍说，对于成立转化研究院来说，暨南大学拥有一个巨大的优势，它既有生命科学院，又有基础医学院、药学院，还有附属医院。“暨南大学不仅给予经费投入，还给了灵活的机制来创办研究院。为了让研究院尽快运转起来，我甚至没有和学校要编制。”筹备一年后，2014年6月，暨大生物医学转化研究院正式成立，成为全国首个基础医学转化试点单位。

作为医学转化研究院，与临床医生的对接是发挥作用的关键。建院之初，研究院就与暨南大学附属华侨医院合作，开展以临床课题为主的转化医学研究。“转化医学研究的课题很多来自临床的困惑，所以我们和多家医院联合开展研究。我们的研究人员与临床医生讨论确定科学问题，并结合临床标本和动物模型共同开展研究，然后将研究成果转化为临床诊疗服务。”

基于这样的科研合作模式，研究院开展了代谢综合征、孕期高血压综合征、肿瘤免疫细胞疗法等研究。

打造一个开放共享的平台

走进暨南大学生物医学转化研究院，其通透开阔的大通间格局让人眼前一亮。

尹芝南介绍说，当年确定研究院所属使用区域后，他做的第一件事便是将房间一间间打通，改造成大通间。与实验室空间一样开放的还有各种仪器。“我们这里24小时开放，流式分析细胞仪、细胞能量代谢分析仪、激光扫描共聚焦显微镜……一应贵重仪器全面对外开放。”

这个开放共享的理念来自耶鲁。“耶鲁大学都是大空间，所有的公共仪器设备都是开放的，没有哪个实验室贴上名字说这是你的，只能说哪个区域是你目前最常用的。现在我们研究院这个平台是全校开放程度最高的一个平台。”

目前，研究院设立国际免疫学中心、抗体工程中心、肿瘤中心等多个研究中心。在“高等学校学科创新引智计划”（简称“111计划”）的支持下，生物医学转化研究院从海外引进了多位高端专家，专门从事转化医学研究。耶鲁大学Richard Flavel院士和美国加州大学圣地亚哥分校Michael Karin院士分别受聘为免疫学中心和肿瘤中心的主任；美国加州大学旧金山分校James D. Marks院士受聘为抗体工程中心主任。

在“111计划”的支持下，研究院每年组织30多场学术讲座，召开免疫与健康的研讨会，派遣年轻研究人员去国外进修。“我们的研究人员在国外进修期间能三年在《自然》发两篇论文。疫情之前可以互访交流，疫情暴发以来，我们就改为请耶鲁大学录制视频课程。”他总结说，“111计划”就要是支持学科平台，“我们的做法是经费集中管理，围绕免疫学去做”。

建立免疫系统参数模型

从2015年开始，尹芝南教授作了很多关于免疫力的公益讲座。他说：“作为免疫科学工作者，我觉得我应该回答老百姓的问题，什么是免疫力？怎么测免疫力？测免疫力能做什么？”

他形象地将免疫力比作国家的防御体系：“免疫力的三大功能就好比我们国家的三大部队：免疫防御像解放军部队，清除外来的病原微生物；免疫监视像警察队伍，清除衰老细胞；免疫自稳像纪检部队，负责核查解放军部队和警察队伍的执行过度。”

最近几年，尹芝南一直在做免疫功能评估，也就是测量免疫力水平。“随着年龄的增长，我们身体的免疫力会发生改变，习惯、情绪、压力都会对免疫力有影响。我们希望能建立不同年龄人群的免疫功能参数，给大家一个参考的免疫力标准。”

而尹芝南创办的广州普锐生物科技有限公司的主要工作就是精准检测分析人群免疫力与年龄的关系。2021年采集了二十几万人份的样本，经过数据筛查，结合人工智能技术，已初步建立了“中国人群免疫力年龄模型”。这可能是全球最大的一个免疫系统参数数据库，对此他深感自豪。尹芝南还是金力院士牵头发起的人类表型组计划的委员。

研发异体γδT细胞疗法

γδT细胞是一种免疫细胞，随着研究的深入，尹芝南发现乙肝病人随着病情的加重，γδT细胞会减少，这个现象引发了他的思考——γδT细胞治疗对乙肝可能有作用。

来到广州之后，尹芝南得到了广州市健康医疗协同创新重大专项的支持，继续开展研究。“我的计划是用异体γδT细胞，也就是来自健康人的细胞作用于肿瘤病人，而不是用病人自己的细胞。”但是当时，国内外没有人做过类似的尝试。“我遇到的最大的难题，就是没有医院愿意开展这个新的尝试。”几经辗转，一家民营肿瘤医院给予了支持。“2017年3月17日，我们给第一个病人——一位来自中东的晚期患者，进行治疗。没想到安全性特别好，效果也不错，患者睡眠得到改善，食欲也提高了。”这是国际上首次应用健康人γδT细胞对恶性肿瘤进行治疗的临床观察。随后，尹芝南团队对140多例肿瘤患者进行了治疗。

2018年，尹芝南在法国召开的第八届国际γδT细胞年会上报告了这项研究。“几乎在整个领域都引起了很大的反响，我们这个小小的临床实验改变大家对γδT细胞的认知，现在各家公司都改为用异体细胞，因为知道是安全的。”尹芝南说。因为这项研究的成功，尹芝南被推选为第九届国际γδT细胞年会大会主席。

尹芝南介绍说，与近年来发展较快的免疫检查点疗法(如PD-1)、嵌合抗原受体技术(CAR-T细胞)相比，异体γδT细胞疗法在肿瘤治疗效果、安全性以及价格等方面都有明显优势。“它直接来自人体，无需基因工程改造，无明显的副作用，可以显著延长晚期肝癌和肺癌患者的生存时间。”相比CAR-T细胞，γδT细胞还有一个明显优势，没有脱靶效应。“CAR-T细胞就相当于在细胞表面装一个导航仪以更精准找到靶点，如果车开快了导航仪容易掉下来，但γδT细胞不存在这种问题。”

2021年11月25日，暨南大学与广东暨德康民生物科技有限责任公司签署协议，转让了尹芝南团队的科研成果“同种异体Vγ9Vδ2-T细胞免疫疗法”。目前，基于此疗法研发了细胞药物，正在进行新药申报，预计3—5年能够上市。

尹芝南表示，这项成果的顺利转让，得益于科技部开展的关于赋予科研人员职务科技成果所有权或长期使用权的试点工作。“根据科技部的试点方案，暨南大学成为试点单位。按照学校的政策，这项成果15%归学校，85%归科研团队。经过价值评估后，企业只需要支付15%给学校，这个成果就一次性转给了公司，而团队以85%的价值入股企业。这样企业就不需要支付费用给团队，可以降低企业的成本，而且研究团队还可以和企业一起承担风险，日后可以一起享受收益。这真的是一项非常好的政策。”

发现燃烧脂肪的新靶点

尹芝南关于白细胞介素-27（简称IL-27）的最新发现也同样令人振奋，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。

“除了发现这个靶点和肥胖等有关，更重要的创新之处在于证实了IL-27从单纯作用于免疫细胞到还可以作用于组织细胞。这打开了一扇新的门，启发科研人员思考：除了作用于脂肪细胞，IL-27对其他细胞是否能够发挥作用，在更多疾病领域有所作为。”

这项成果是整个团队历时7年的发现。

来到暨南大学后，尹芝南了解到暨南大学附属华侨医院的减肥手术领域在国际上很有影响力，有大量肥胖病人的样本。“我们从大量样本里筛选出IL-27，于是意识到IL-27可能与肥胖存在关联，于是我们构建了基因工程小鼠做研究，结果发现表型非常明显。”由于担心动物的表型可能受到饲养环境的影响，他还请耶鲁大学的团队重复试验，以验证结果。“特别感谢整个研究团队，感谢‘111计划’的支持，感谢耶鲁大学的团队。”

不仅学术界对这个成果给出了高度的肯定，投资人的热情更是超出了尹芝南的想象。“我曾发表过百余篇科研成果文章，还没有一篇像这篇引起如此大的反响。我甚至反过来劝投资人要谨慎，从新发现到药品的路是很长的。”

很快，尹芝南团队与天使投资人一起成立了广东暨安特博生物科技有限公司，专门开发针对IL-27靶点的创新药物。

“IL-27确实可以用来减肥，但减肥只是一个结果，实际上发挥作用的关键环节是改善胰岛素耐受。我们知道糖尿病的根本原因是胰岛素耐受了、不敏感了，而IL-27可以改善胰岛素耐受。”基于这一点，尹芝南认为IL-27的适应症可能很宽，比如心血管疾病，需要做的就是在安全性的基础上扩大它的适应症，造福更多患者。

尹芝南认为过去的成绩已经过去了，他更期待实验室在关于衰老、抑郁症等几个研究方向上能有突破，期待几个成果尽快成为产品，期待在B站和更多年轻学生交流和分享医学知识。