双极雄激素序贯免疫检查点抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌4例

刘圣杰，侯惠民，吕政通，丁 鑫，王 璐，张 磊，刘 明

(北京医院泌尿外科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京100730)

雄激素与前列腺癌治疗的关系一直困扰着泌尿外科肿瘤领域，Huggins等[1]发现雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)可抑制前列腺癌细胞生长，补充雄激素可促进细胞增殖，这种理论成为前列腺癌内分泌治疗的理论基础，然而，美国约翰·霍普金斯大学的Sidney Kimmel癌症中心Denmeade等[2]发现低剂量雄激素可促进前列腺癌细胞增殖，而高剂量雄激素可抑制前列腺癌细胞增殖，据此，2010年提出了雄激素水平骤升骤降快速交替的双极雄激素治疗(bipolar androgen therapy, BAT)。BAT指在前列腺癌患者持续ADT的基础上，予单次高剂量的外源性雄激素，每28天1个循环，实现睾酮超生理水平和去势水平的快速交替，高剂量雄激素诱导的DNA断裂和凋亡是短暂的，睾酮的快速循环可能导致DNA的反复损伤，增强其抗肿瘤作用[3]。2020年4月Sidney Kimmel癌症中心Mark等[4]报告了3例转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC)患者使用BAT和恩杂鲁胺治疗后行免疫检查点治疗的前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)和客观反应，发现免疫检查点抑制剂可能对使用过BAT和恩杂鲁胺免疫激活治疗后的前列腺癌患者具有治疗潜力。北京医院泌尿外科对于中国mCRPC 患者BAT治疗后行免疫检查点抑制剂治疗的疗效和安全性开展了前瞻性单臂临床研究，本文分享4例完成BAT序贯免疫检查点抑制剂治疗的患者疗效及其安全性结果。本研究开始前已经北京医院伦理委员会审查批准(2020BJYYEC-180-03)，所有入组患者均签署知情同意书。

1 病例资料

1.1 病例选择

病例入选标准：(1)转移性前列腺腺癌，Gleason评分≥7；(2)诊断去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)：应同时具备以下2个条件：①血清睾酮达到去势水平(<50 ng/dL)；②生化进展(间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/L)或影像学进展(骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大)；(3)年龄18～85 岁；(4)醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺以及多西他赛化疗失败；(5)无明显疼痛症状[疼痛数字评分法(numerical rating scale, NRS)≤3分]；(6)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分≤2 分；(7)器官功能良好；(8)能规律配合治疗、随访；(9)患者签署知情同意书。

排除标准：(1)既往接受过BAT治疗者；(2)既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者；(3)合并内脏转移(淋巴结转移除外)者；(4)具有骨骼高风险病变者，即骨扫描核素聚集，股骨或脊柱转移灶发生病理性骨折或脊髓受压风险较高者；(5)合并自身免疫性疾病、感染性疾病、严重心脑血管疾病(既往心肌梗死、脑梗死病史)、血栓相关疾病、间质性肺炎等者；(6)正在参加其他临床研究者；(7)精神疾病史者；(8)依从性差者。

1.2 临床资料

病例1，男，68岁， 2020年4月诊断为前列腺癌，多发骨转移，腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结转移，Gleason 5+5=10分，穿刺12/12(+)，激素敏感性前列腺癌阶段多西他赛化疗6个疗程(DP方案：多西他赛 75 mg/m2，每3周1次，静脉用药；泼尼松片5 mg口服，2次/d)， 2020年8月诊断为mCRPC，醋酸阿比特龙(1 000 mg，1次/d)治疗耐药。基线PSA 24.0 μg/L，睾酮0.175 6 μg/L，疼痛评分1分。

病例2，男，79岁，2018年3月诊断为前列腺癌，多发骨转移，Gleason 5+4=9分，激素敏感性前列腺癌阶段ADT+比卡鲁胺治疗，2019年7月诊断mCRPC，醋酸阿比特龙(1 000 mg，1次/d)治疗12个月后耐药，恩杂鲁胺(160 mg 1次/d)联合多西他赛(75 mg/m2，每3周1次)化疗2个疗程后进展。基线PSA 9.939 μg/L, 睾酮0.0 μg/L，疼痛评分2分。

病例3，男，69岁，2013年诊断为前列腺癌，腹主动脉、髂血管旁淋巴结转移，Gleason 3+4=7分，行ADT+比卡鲁胺+三维适行放疗(80 Gy)治疗，2017年1月诊断mCRPC，氟他胺片(800 mg，3次/d)治疗4月、醋酸阿比特龙(1 000 mg，1次/d)治疗8月、多西他赛(75 mg/m2，每3周1次)化疗4个疗程后耐药。基线PSA 13.31 μg/L，睾酮0.0 μg/L，疼痛评分2分。

病例4，男，82岁，2019年诊断为前列腺癌多发骨转移，行根治手术，Gleason 4+3=7分，2020年12月诊断mCRPC，醋酸阿比特龙治疗(1 000 mg，1次/d)6个月后耐药。基线PSA 36.0 μg/L，睾酮1.81 μg/L，疼痛评分1分。

1.3 治疗经过

入组的受试者持续进行去势治疗，同时给予2个周期BAT治疗后，序贯2个周期恩杂鲁胺联合PD-1抑制剂治疗。BAT治疗：入组患者肌内注射十一酸睾酮注射液400 mg(规格50 mg/支，28 d为1周期，浙江仙琚制药股份有限公司)；用药前和用药后第3、7、14、21、28天抽血查血睾酮及PSA，了解体内睾酮及PSA水平变化趋势；用药28 d后复查其他实验室指标，进行生活质量评估和不良反应评估。序贯免疫检查点抑制剂治疗：PD-1抑制剂特瑞普利单抗注射液(80 mg/瓶，上海君实生物医药科技股份有限公司)每3周静脉注射240 mg为1个周期。

1.4 疗效及安全性

4例患者完成了整个周期的治疗，患者治疗效果呈现较大的异质性(图1)。病例1的PSA从24.0 μg/L降至0.47 μg/L，睾酮从0.18 μg/L升至2.62 μg/L，病例2的PSA从9.9 μg/L升至168.5 μg/L，睾酮从0.00 μg/L升至2.85 μg/L，病例3的PSA从13.31 μg/L升至39.3 μg/L，睾酮从0.00 μg/L升至2.54 μg/L，病例4的PSA从36.0 μg/L升至350.2 μg/L，睾酮从1.81 μg/L升至3.85 μg/L，除了1名患者呈现明显的PSA缓解，其余3名患者的PSA水平总体仍然维持较高水平。4例患者均未见不良反应。后续持续随访中病例1继续使用PD-1单抗治疗(中位无进展生存期10个月)， 2名此前对恩杂鲁胺耐药的患者在接受整个周期的治疗后继续接受恩杂鲁胺治疗，再次出现PSA的下降(病例2再次予恩杂鲁胺治疗PSA从506.0 μg/L降至168.536 μg/L；病例3再予恩杂鲁胺治疗PSA从62.3 μg/L降至24.2 μg/L)， 表明患者重新对恩杂鲁胺敏感。

2 讨论

BAT治疗理念与目前主流的ADT理论相悖，因此需要进一步完善相关的循证医学证据，消除使用雄激素促进前列腺癌进展的担忧，这种治疗方法才能更合理地应用于临床。

前列腺癌BAT在临床试验中取得了重大突破，它不仅可降低前列腺特异性抗原，而且可修复前列腺癌内分泌药物治疗的敏感性。2015年，Michael等[5]发表了首个BAT治疗前列腺癌的队列研究，发现PSA有效率和影像学反应率高达50%，尽管所有患者最终均发生PSA进展，但是所有接受BAT的患者再次接受ADT后PSA均下降。而后，该团队在2016年继续开展的关于BAT的首个Ⅱ期临床研究(BATMAN研究)[6]，发现29例ADT治疗6个月后的激素敏感性前列腺癌患者接受了BAT，17例治疗18个月后PSA<4 μg/L，在有RECIST(response evaluation criteria in solid tumours)评估病灶的10例患者中，BAT治疗后4例完全缓解，4例部分缓解，3例RECIST标准进展，3例骨扫描不确定性进展的患者在接受BAT治疗后再次接受ADT治疗，患者生活质量得到明显提高。2018年，Treply等[7]进行的Ⅱ期临床试验中对使用恩杂鲁胺治疗失败的30例CRPC患者进行研究，其中9例PSA下降50%，完成BAT治疗后再次使用恩杂鲁胺治疗，21例中15例PSA下降>50%，BAT治疗期间3例患者出现高血压不良反应。2021年，Sena等[8]开展的单中心开放标签Ⅱ期多队列试验，29名 CRPC 患者接受了BAT，其中4例PSA下降50%，完成BAT后再次使用醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺的18名患者中，17例PSA下降>50%，15例PSA甚至下降>90%。2021年，Denmeade等[9]开展的Ⅱ期随机对照试验对比了BAT和恩杂鲁胺治疗无症状mCRPC，两组患者的PFS均为5.7个月，PSA下降50%的表现BAT组优于恩杂鲁胺组(28.2%vs.25.3%)， 再进行交叉治疗后，BAT序贯恩杂鲁胺组相比于恩杂鲁胺序贯BAT组，PSA下降50%的表现、PFS、OS均更有优势，且BAT不良反应仅为1～2级，生活质量也更高。

a, base line; b, 3 days after the first course of treatment; c, 7 days after the first course of treatment; d, 14 days after the first course of treatment; e, the second course of treatment; f, 3 days after the second course of treatment; g, 7 days after the second course of treatment; h, 14 days after the second course of treatment; i, the third course of treatment; j, the fourth course of treatment; k, end of the trial. A, case 1; B, case 2; C, case 3; D, case 4.图1 4例患者治疗后PSA和睾酮变化Figure 1 Changes in PSA and testosterone after treatment in 4 patients enrolled in the study

基于以上国外相关研究结果，本课题组于2020年8月开展了转移性去势抵抗性前列腺癌双极雄激素治疗序贯免疫检查点抑制剂治疗研究，截至目前已招募完成4例转移性去势抵抗性前列腺癌患者，以观察疗效和安全性。4例患者中只有1例疗效满意，另外3例未达到研究预期，回顾本研究存在一定局限性，双极雄激素疗法提倡的是雄激素水平骤升骤降从而实现快速交替，前期研究使用的注射用十一酸睾酮患者睾酮水平的峰值未达到超生理剂量水平，且睾酮水平在预定期限内并没有达到满意的骤降效果，因此，在没有持续ADT、新型内分泌以及化疗的辅助治疗前提下，持续两个周期的高雄激素水平无疑对于患者的PSA进展甚至临床进展具有潜在的威胁。

2021年Markowski 等[10]开展的多队列开放性Ⅱ期临床试验(RESTORE研究)，纳入了59例mCRPC患者(醋酸阿比特龙治疗失败后29例；恩杂鲁胺治疗失败后30例)接受BAT单一疗法后再次应用新型内分泌治疗，发现醋酸阿比特龙组的PSA50反应率为17%，双极雄激素失败后再次使用醋酸阿比特龙PSA50反应率为16%，而反观恩杂鲁胺组，双极雄激素的PSA50反应率为30%，双极雄激素失败后再次使用恩杂鲁胺PSA50反应率为68%，值得一提的是，在恩杂鲁胺组有9名患者虽然对双极雄激素治疗无反应，但是再次使用恩杂鲁胺后全部有反应。本研究后续随访观察到2名此前对恩杂鲁胺耐药的患者在完成整个治疗周期后再次行恩杂鲁胺治疗，可出现PSA的下降，与RESTORE研究的结果具有相似性。

综上所述，BAT对于mCRPC患者有一定治疗效果，尤其可以恢复肿瘤对恩杂鲁胺的敏感性；免疫检查点抑制剂可能对BAT和恩杂鲁胺治疗后的前列腺癌患者具有治疗潜力；相比国际研究使用的丙酸睾酮，国内临床试验使用的十一酸睾酮体内代谢清除速率较慢，400 mg/周期的临床使用剂量难以达到雄激素骤升骤降效果。后续双极雄激素治疗序贯免疫检查点抑制剂联合恩杂鲁胺，对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性和有效性值得进一步探索。