经肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染的文献分析

段曼，孙志猛，汪亚，朱雯雯，陈大奎，唐晓霞（武汉科技大学附属孝感医院药学部，湖北 孝感 432000）

支气管扩张合并肺部感染由于扩张的支气管病理性不可逆扩张，清除分泌物的功能丧失，容易同一肺段反复发生感染迁延不愈，临床常规抗感染疗效差。多篇报道提示，支气管扩张合并肺部感染患者经支气管镜肺泡灌洗机械排痰，再联合灌洗区域局部灌注抗菌药物，可达到更好的临床治疗效果，在临床应用广泛[1-3]。本文结合目前国内经外肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染的临床相关文献研究，对其现状进行总结分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索数据库：中国知网、维普、万方、PubMed、Web of Science 和MEDLINE 数据库；检索词：中文以“肺泡灌洗”“局部灌注”“局部灌注抗菌药物”“支气管扩张合并肺部感染”“疗效观察”或“临床分析”；英文以“broncho-alveolar lavage”“topical application”“bronchiectasis with infection”“effect observation”或“clinical analysis”等；检索时间：建库起截至2020年12月。共检索到相关文献150 篇，逐篇查阅文章题目及摘要，排除综述、指南、共识、meta 分析等文献，剔除局部灌注药物但不含有抗菌药物的临床研究、剔除局部灌注含有抗菌药物但以评价其他灌注药物效果为核心（如化痰效果）的临床研究，得到符合条件的临床研究文献52 篇[1-52]。具体文献筛查流程见图1。

图1 临床研究文献筛查流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

1.2 方法

采用回顾性研究方法，由两名中级职称以上的临床药师独立进行资料提取，详细阅读临床研究病例，记录第一作者姓名、发表期刊、复合影响因子、是否核心期刊、发表年限、纳入对照组和观察组病例数量、对照组和观察组治疗方案、每次灌洗总量、肺泡灌洗液的选择、单次灌洗量、灌洗频率、局部灌注抗菌药物的名称、用药剂量、用药浓度、使用疗程、疗效评价等信息。最终由两人讨论达成共识后形成正式的临床研究信息提取表，并采用 SPSS 20.0 版统计软件，对收集到的数据进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入文献描述及质量评价

共收集到符合条件的文献52 篇。总病例数为4336 例，其中观察组病例共计2180 例。纳入的文献包括前瞻性研究49 项（前瞻性研究中随机对照研究43 项，非随机对照研究 6 项），回顾性研究 3 项。

2004年国内发表首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染的随机对照试验文献[1]，未见国外文献报道。相关研究在2014年（10 篇）、2018年（10 篇）最多，从2019年开始明显下降。具体发表时间及对应的复合影响因子见图2。

图2 中文文献发表时间及对应的复合影响因子Fig 2 Time and corresponding composite factors of Chinese literature

2.2 研究的有效性、不良反应及对照组/观察组设定现状

52 篇文献均从总体有效率、和/或临床症状缓解有效率、和/或血气指标、和/或超敏C 反应蛋白指标的好转率肯定了肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染的有效性，总有效率95.32%。共有14 篇文献[1，3，5，9，13，17，21，23，38-39，42，44，51-52]对不良反应的发生进行了报道，主要表现为心率失常、一过性血氧饱和度下降和气道刺激，具体见表 1。

共有43 篇研究[2-16，18-25，27-33，35-37，39-41，45-51]的对照组为常规内科治疗，观察组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物；7 篇研究[17，26，34，42-44，52]的对照组为常规内科治疗联合肺泡灌洗，观察组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物；1 篇研究[1]对照组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部用水剂型抗菌药物（采用0.9%氯化钠稀释的抗菌药物），观察组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部用凝胶型抗菌药物（采用羧甲基纤维素钠和0.9%氯化钠混合稀释的抗菌药物）；1 篇研究[38]对照组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索，观察组为常规内科治疗联合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索+依替米星。

2.3 实施肺泡灌洗局部灌注抗菌药物的技术现状

52 篇研究中，经细菌学培养选择局部灌注的抗菌药物品种的研究33 篇，未行细菌学培养经验性选择抗菌药物品种的研究18 篇，1 篇研究未提及选择局部灌注抗菌药物品种的依据，具体见表1。

表1 经肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染总体有效率和不良反应具体表现类型Tab 1 Overall effective rate of local application of antibiotics through bronchoalveolar lavage for bronchiectasis with lung infection and types of adverse reactions

续表1

17 篇[8，14，17，21，23，29，36，38，40，42-45，48，50-52]使用氨基糖苷类抗菌药物局部灌注肺部感染病灶，其中经细菌学培养选择氨基糖苷类的研究6 篇[14，17，29，40，42，45]， 余11 篇未行细菌学培养直接选择氨基糖苷类抗菌药物。10篇[8，17，23，29，36，43，45，48，50，52]使用阿米卡星局部灌注，阿米卡星单次用量有0.2 g[17，23，29，50，52]、0.4 g[8，43，48]、0.8 g[36]，1 篇文献[43]用药剂量不详。阿米卡星单次灌洗浓度和溶媒选择上仅6 篇研究有明确描述，阿米卡星单次灌洗质量浓度有20 mg·mL-1[8，48，50，52]、80 mg·mL-1[36]，均采用0.9%氯化钠注射液作为溶媒，有1 篇文献[17]0.2 g 阿米卡星采用5 ～10 mL 0.9%氯化钠注射液作为溶媒，其余研究中阿米卡星溶媒选择及浓度均不详。5 篇文献[14，21，40，44，51]使用依替米星局部灌注，单次用量为0.2 g[44，51]、0.3 g[14]、0.2 ～0.3 g[40]，1 篇文献[21]用药剂量不详。依替米星溶媒选择及浓度均不详；1 篇文献[38]使用奈替米星局部灌注单次用量为0.2 g，溶媒选择及浓度均不详。1 篇文献[42]使用异帕米星局部灌注单次用量为0.4 g，采用10 mL 0.9%氯化钠注射液作为溶媒，质量浓度为40 mg·mL-1。

2 篇文献单独使用头孢哌酮舒巴坦局部灌注肺部感染病灶[15，39]，经细菌学培养选药[39]和未行细菌学培养直接选药[15]各1 篇。药物剂量、溶媒选择及浓度均不详。1 篇研究使用头孢哌酮舒巴坦0.5 g 联合左氧氟沙星0.2 g，采用羧甲基纤维素钠0.5 g、0.9%氯化钠注射液10 mL 混合自制凝胶剂型局部灌注肺部感染病灶[1]。24 篇文献[2，4-6，9-12，16，19-20，24，26-28，30-35，41，46-47]根据药敏结果使用敏感抗菌药物局部灌注肺部感染病灶，具体药物不详；余8 篇[3，7，13，18，22，25，37，49]局部灌注抗菌药物品种、剂量、浓度、溶媒均不详。

2.4 肺泡灌洗技术的应用调查

肺泡灌洗技术中灌洗液的选择不统一，35 篇研究[1-6，8-9，11-12，14-17，21，24，26，28，31，33-37，39-42，44-47，49-50，52]单独使用0.9%氯化钠注射液灌洗，2 篇研究[43，51]使用氨溴索的0.9%氯化钠注射液配制液灌洗，1篇研究[22]使用甲硝唑的0.9%氯化钠注射液配制液灌洗，1 篇研究[18]使用5%碳酸氢钠注射液灌洗，其余13 篇研究灌洗液不详。灌洗液的总量差异大，仅13 篇研究[1，4，17，23，29，38，40，42-44，50-52]灌洗总量明确，总量在50 ～300 mL，余不详。单次灌洗液的液体量差异较小，38 篇研究[2，4-6，9，13-17，19-24，27-30，32-34，36-38，40-47，49-52]单次灌洗液在20 ～30 mL，余14 篇研究单次灌洗液液体体量不详。肺泡灌洗的治疗频次和疗程差异大，普遍为每周2 次，疗程1 ～4 周，且存在灌洗液的温度控制参数未描述的情况。

3 讨论

支气管扩张这类结构性肺病是支气管树的病理性、永久性扩张，因清除分泌物的功能丧失，其病原菌往往难以清除，多数患者常常需要反复住院进行抗感染治疗，细菌耐药多见。导致支扩并感染治疗难度增加的具体原因有：① 由于肺实变区域灌注不足，对于耐药菌感染尚敏感、但肺组织穿透性均较差的多黏菌素、阿米卡星及妥布霉素等药物，全身抗感染治疗时肺部常难以获得有效浓度，加大剂量时毒性及不良反应则较多；② 由于病原微生物的生物膜形成，导致最小抑菌浓度（MIC）增加10 ～25 倍[53]，亦降低了全身应用抗菌药物的疗效；③ 在泛耐药或多重耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯的肠杆菌等MIC升高的革兰氏阴性菌感染的情况下，即便使用最高剂量及优化给药方案，仍有相当部分的患者肺部浓度不足。

虽然《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》指出[54]治疗全身感染或脏器感染时宜尽量避免局部应用抗菌药物，但是，人们对支气管扩张合并肺部感染局部灌注抗菌药物应用的态度发生了转变。继2004年国内首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物治疗支气管扩张合并肺部感染的随机对照试验发表之后，该研究在全国陆续开展和应用。值得注意的是，根据目前统计的52 篇研究，仅7 篇研究合理证实了增加局部灌注抗菌药物这一技术对支气管扩张合并肺部感染治疗有效，余45 篇研究仅能提示肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物较常规内科治疗有效。肺泡灌洗其技术核心为排痰，机械清除气管致病菌[55]已大大降低肺部带菌量，局部灌注抗菌药物的必要性还有待进一步论证。2021年《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》（以下简称“共识”）指出，目前尚缺乏较高质量的临床研究证据支持经支气管镜注入药物局部治疗的有效性[56]，不推荐常规应用，未见该研究的荟萃分析，亦未见多中心、双盲、随机、平行对照试验对该技术的研究。而且，目前局部灌注抗菌药物仅在肺曲霉菌感染治疗上有指南的循证支持[57]，在支气管扩张合并肺部感染治疗上暂无高级别循证推荐。局部灌注抗菌药物在不同病原菌感染治疗的有效性仍需探索和验证。

临床在进行肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物这项操作时还存在多项技术参数不明确的现象。例如灌洗液的选择较为随机，大部分研究选择0.9%氯化钠注射液灌洗，小部分研究或使用氨溴索、甲硝唑、5%碳酸氢钠注射液的0.9%氯化钠注射液配制液灌洗；灌洗液的总量差异大，在50 ～300 mL；灌洗的疗程差异大，在1 ～4 周；局部灌注抗菌药物的品种虽多集中在氨基糖苷类、敏感抗菌药物，但大多存在单次局部灌注抗菌药物剂量随机、浓度随机的现象。不仅如此，抗菌药物与中药注射液、祛痰药及支气管舒张剂等药物联合进行局部灌注使用的不规范情况时有报道，值得警惕。

临床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物存在诱导细菌耐药的风险。目前，“共识”中经气道局部雾化的抗感染药物剂型、给药剂量和频次基本符合抗菌药物PK/PD 特征，如妥布霉素吸入溶液[56]（不含防腐剂，且pH 值调为6.0，对气道的刺激较注射液小）雾化吸入 300 mg bid，而该研究气管镜下灌注给药，每周2 次的治疗频率难以使药物达到持续稳定的治疗浓度，可能存在耐药风险。Regan 等[58]指出吸入抗菌药物治疗支气管扩张患者产生耐药风险增加，相较与经气道/口腔雾化给药，肺部局部灌注抗菌药物诱导细菌耐药风险更甚，可能影响患者的远期预后。

临床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物存在超给药途径用药的医疗机构管理风险和用药安全风险。除硫酸妥布霉素注射液说明书中列有雾化吸入给药途径，目前国内无其他经气道局部应用剂型的抗感染药物上市，肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物属于超给药途径用药，增加了医疗机构管理用药的难度。52 篇研究中的局部灌注抗菌药物为静脉注射用剂型，含有依地酸二钠和/或亚硫酸钠等防腐剂、稳定剂，静脉注射用剂型的辅料使患者气道痉挛、心率失常、一过性血氧饱度下降、过敏性肺炎的风险增加，存在安全隐患。且局部用抗菌药物的配制浓度高，还可能直接对肺上皮细胞产生毒性。动物实验结果显示局部灌注抗菌药物对气管黏膜和肺组织可造成一过性急性损伤[59]，不推荐常规使用。

综上，目前肺泡灌洗并局部灌注抗菌药物的有效性、安全性评价暂不充分，多项技术参数不清晰，临床应慎重考虑该项技术目前的循证医学证据。同时，对于支气管扩张合并难治、严重的肺部感染，期待国内在抗菌药物雾化剂型、局部灌注剂型上有所突破。