2021年美国母胎医学会咨询系列指南第57号《中孕期孤立性超声软指标用于胎儿非整倍体的评估和处理》要点解读

杨 甜，姚 强

(四川大学华西第二医院妇产科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)

超声软指标是孕中期一些细微的超声发现，绝大多数并不代表胎儿结构异常，而是胎儿结构的一些正常变异，但是由于超声软指标提示胎儿非整倍体的发生风险增加，因此受到广泛关注。超声软指标最初被引入产前超声检查用以提高仅基于年龄风险和血清学筛查的胎儿21-三体检出率。过去20年里，产前基因筛查技术发生了巨大变化，超声软指标的重要性也发生了相应的改变。2021年美国母胎医学会(Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM)整合并更新了该学会既往颁布的一些关于胎儿软指标的咨询文件，囊括了主要的超声软指标：心内强回声点，肠道强回声点，脉络丛囊肿，单脐动脉，泌尿道扩张，肱骨、股骨或两者偏短，颈部皱褶增厚，鼻骨缺失或发育不良，用于孕中期出现超声软指标的咨询及处理[1-4]。需说明的是，本文中“孤立性超声软指标”指的是没有任何胎儿结构异常、生长受限或在详细的产科彩超中没有发现额外异常的超声软指标。本文推荐等级基于SMFM分级系统，见表1[5]。

表1 母胎医学会分级系统

1 识别出孤立性超声软指标后需采取的措施

不建议在血清学或cfDNA(cell-free DNA,游离DNA)筛查结果为阴性时，仅仅因孤立性超声软指标而进行胎儿非整倍体诊断性检测(1B级)。

解读：孤立性超声软指标的发现提示，需细致的超声检查以明确该软指标是孤立性而不是与其他超声结构异常、胎儿生长受限及其他超声软指标共同存在。发现孤立性超声软指标以后，后续的评估和咨询将取决于之前的胎儿非整倍体筛查结果、非整倍体的其他危险因素(如年龄或家族史)及其他相关疾病(囊性纤维化或病毒感染)。许多超声软指标仅与胎儿非整倍体风险的轻度或中度升高有关，因此在所有筛查技术均为阴性的情况下，孤立性超声软指标不太可能改变非整倍体风险，也不推荐进行胎儿非整倍体诊断性检测。

2 心内强回声点的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现胎儿心内强回声点的孕妇，建议评估胎儿21-三体的可能性，讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查(1B级)。不建议仅针对胎儿心内强回声点进行胎儿非整倍体诊断性检测。对于血清学筛查或cfDNA筛查结果为阴性，且发现孤立性胎儿心内强回声点的孕妇，无需进一步评估。因为这一发现是没有临床意义的正常变异，无需行胎儿超声心动图、超声随访或产后评估(1B级)。

解读：胎儿心内强回声点定义为至少在两个切面显示的胎儿心室内与周围骨骼组织强度相当的直径小于6mm的回声。胎儿心内强回声点可出现于胎儿两个心室，左心室更常见，属于胎儿心脏乳头肌的微钙化，并不代表心脏结构或功能异常，与胎儿和新生儿的心脏畸形无关[6-8]。在核型正常的胎儿中，心脏强回声点的发生率约为3%～5%，且与种族相关[9-10]。

3 肠道强回声点的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性胎儿肠道强回声点的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查(1B级)。不建议仅针对胎儿肠道强回声点进行非整倍体诊断性检测。对于血清学筛查或cfDNA筛查结果为阴性且发现孤立性胎儿肠道强回声点的孕妇，无需进一步评估(1B级)。

解读：胎儿肠道强回声点是指胎儿肠管回声等于或高于周围骨组织，特别是髂骨翼。对于孤立性的特发性胎儿肠管强回声，目前认为是胎粪的聚集。具有孤立性肠道强回声点的胎儿非整倍体发生率约为3%～5%，其中21-三体最常见[11-13]。在4%～25%的非整倍体胎儿中肠道强回声是唯一的发现[13-14]。推测可能机制是在异常核型胎儿中机械性或功能性的肠蠕动缓慢导致了胎粪水分减少及聚集从而致使胎儿肠道强回声。

对于孤立性肠道强回声点的胎儿，建议评估囊性纤维化和胎儿巨细胞病毒感染风险(1C级)。

解读：孤立性肠道强回声点的胎儿，囊性纤维化的风险约为0～13%[11,13,15]。多数报道具有肠道强回声点胎儿的先天性感染发生率为2%～4%，但也有报道其发生率高达10%[16]。650例原发性巨细胞病毒感染孕妇中，7例感染胎儿有孤立性肠道强回声点[17]。评估胎儿巨细胞病毒感染时，应详细询问孕妇可能的感染病史，检测巨细胞病毒IgM、IgG抗体滴度及IgG抗体亲和力。如IgM阳性、IgG亲和力低或IgG血清学逆转，提示孕妇近期感染巨细胞病毒，可考虑在孕21周以后或孕妇感染6周后行羊膜腔穿刺采集羊水行PCR检测巨细胞DNA，如结果阳性提示胎儿先天性巨细胞病毒感染。如孕妇血清学巨细胞IgM和IgG均为阴性则可排除胎儿先天性巨细胞病毒感染。

建议对所有孤立性肠道强回声点的胎儿进行妊娠晚期超声检查，以重新评估胎儿的生长情况(1C级)。

解读：胎儿肠道梗阻、闭锁或穿孔等原发性胃肠疾病也可能导致胎儿肠道强回声点，此外肠道孤立性强回声点与胎儿生长受限相关，其比值比(OR)为2[13,18]。

4 脉络丛囊肿的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性脉络丛囊肿的孕妇，建议评估胎儿18-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查(1C级)。不建议仅针对该超声软指标进行胎儿非整倍体诊断性检测。对于血清学筛查或cfDNA筛查结果为阴性，且仅发现胎儿脉络丛囊肿的孕妇，无需进一步评估，因这一发现是没有临床意义的正常变异，无需超声随访或产后评估(1C级)。

解读：胎儿脉络丛囊肿是胎儿侧脑室脉络丛内一个充满液体的微小结构，超声显示为脉络丛内的无回声区，单个或多个，单侧或双侧，大部分直径<1cm，在核型正常的胎儿中约1%～2%会出现孤立性脉络丛囊肿。据报道，18-三体的胎儿中有30%～50%会出现脉络丛囊肿，但是18-三体胎儿通常还存在多发结构异常，如胎儿心脏结构异常、胎手紧握、足内翻、FGR、羊水过多[19-20]。如没有其他超声异常，仅有孤立性脉络丛囊肿的胎儿为18-三体的风险很低。早期研究表明，孤立性的脉络丛囊肿存在1/400到1/200的18-三体风险[21-22]。

5 单脐动脉的咨询和管理

对于胎儿单脐动脉，无论既往非整倍体筛查提示低风险或未进行非整倍体筛查，均无需进一步评估胎儿非整倍体风险(1C级)。

解读：据报道所有单胎中胎儿单脐动脉的发生率为0.25%～1%，在双胎妊娠中高达4.6%[23-24]。对于孤立性胎儿单脐动脉，非整倍体风险并未增加[25]。当单脐动脉合并一个或多个结构异常时，其合并胎儿非整倍体的概率为4%～50%[26]。单脐动脉最常合并的异常是胎儿心血管及泌尿系统异常，因此当超声发现单脐动脉时应细致评估胎儿有无其他结构异常尤其是胎儿心脏系统及泌尿系统。

对胎儿单脐动脉，建议在妊娠晚期进行超声检查以评估生长情况，并可从妊娠36周开始每周进行胎儿监测(1C级)。

解读：总体而言，有一些研究显示孤立性单脐动脉与死胎及胎儿生长受限相关[26-27]。但是另一些研究则认为,存在孤立性单脐动脉的胎儿生长受限的发生率并未增加[25]。尽管研究结论存在矛盾，美国母胎医学会还是主张对于合并单脐动脉的孕妇在妊娠晚期加强监护及评估，防范胎儿生长受限及死胎，产后新生儿科医生也应注意到产前的相关检查并进一步评估新生儿。

6 泌尿道扩张的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性胎儿泌尿道扩张的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查(1B级)。不建议仅针对该超声软指标进行非整倍体诊断性检测。对于血清学筛查或cfDNA筛查结果为阴性，且发现孤立性胎儿泌尿道扩张的孕妇，无需进一步评估(1B级)。

解读：胎儿泌尿道扩张包括肾盂扩张、肾盂积水等，发生率约1%～2%，是最常见的暂时性发现[28]。胎儿泌尿道扩张也可能提示胎儿肾脏或泌尿道异常，或是21-三体的一个标志，但是风险较低。本指南对于胎儿泌尿道扩张的程度进行了产前分类，见表2。与2014年共识一致，对于存在孤立性泌尿道扩张A1级的胎儿，建议在妊娠≥32周时进行超声检查，以确定产后是否需进行小儿泌尿外科或肾脏科随访。对于存在孤立性泌尿道扩张A2-3级的胎儿，建议个体化的超声随访评估并且规划产后随访(1C级)。

解读：分娩时应该与儿科医生沟通胎儿泌尿道扩张的类型；如孕晚期胎儿泌尿道扩张A1级已消失，则无需产后随访[28]。

表2 胎儿泌尿系扩张分级系统：产前分类

7 胎儿肱骨、股骨或两者偏短的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性肱骨、股骨或两者偏短的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查(1B级)。不建议仅针对该超声软指标进行非整倍体诊断性检测。对于血清学筛查或cfDNA筛查结果为阴性，且存在孤立性肱骨、股骨或两者偏短的孕妇，无需进一步评估(1B级)。

解读：肱骨、股骨或两者偏短存在不同的定义。早期研究表明，如果肱骨及股骨的测量值与根据胎儿双顶径推算的肱骨及股骨长度比值分别小于0.90及0.92，提示肱骨、股骨偏短，与胎儿21-三体相关，且肱骨偏短特异性更高。有一些研究也注意到妊娠中期不同种族间存在胎儿股骨长度的差异，亚洲妇女胎儿股骨较短，此外在鉴别诊断时还应考虑到父母身材对胎儿骨骼的影响。

胎儿肱骨、股骨或两者偏短也与胎儿骨骼发育不良有关，总体而言，骨骼发育不良的胎儿在孕中期往往表现为骨长度低于第3百分位，但是软骨发育不全往往在孕晚期才表现出来[29]。

对于孤立性肱骨、股骨或两者偏短的胎儿，建议妊娠晚期进行超声检查以重新评估胎儿的生长情况(1C级)。

解读：据研究,孤立性胎儿肱骨、股骨或两者偏短与胎儿生长受限相关[30-31]。

8 胎儿颈部皱褶增厚的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现孤立性胎儿颈部皱褶增厚的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查，或根据临床情况及患者选择通过羊膜腔穿刺进行非整倍体诊断性检测(1B级)。

对于血清学筛查结果为阴性，且发现孤立性胎儿颈部皱褶增厚的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并与孕妇讨论之后的处理，根据临床情况及患者意愿可供的选择有：不行进一步评估、采用cfDNA进行无创非整倍体筛查以及羊膜腔穿刺进行非整倍体诊断性检测(1B级)。

对于cfDNA筛查结果阴性且发现孤立性胎儿颈部皱褶增厚的孕妇，无需进一步评估(1B级)。

解读：胎儿颈部皱褶厚度是指在孕中期测量胎儿颈部皮肤的厚度。通常认为胎儿颈部皱褶增厚是指孕15～20周≥6mm，颈部皱褶是最早发现的21-三体超声软指标之一，也是迄今为止最具特异性的软指标之一[32-33]。但是孤立性胎儿颈部皱褶增厚出现胎儿非整倍体的风险不高。

9 胎儿鼻骨缺失或发育不良的咨询和管理

对于既往未进行非整倍体筛查但发现鼻骨缺失或发育不良的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并讨论是否利用cfDNA进行无创非整倍体筛查，或在cfDNA不可用或成本过高时进行四联血清学筛查，或根据临床情况及患者选择通过羊膜腔穿刺进行非整倍体诊断性检测(1B级)。

对于血清学筛查结果为阴性，且发现胎儿鼻骨缺失或发育不良的孕妇，建议评估21-三体的可能性，并与孕妇讨论之后的处理，根据临床情况及患者意愿可供的选择有：不行进一步评估、采用cfDNA进行无创非整倍体筛查以及羊膜腔穿刺进行非整倍体诊断性检测(1B级)。

对于cfDNA筛查结果为阴性，且发现孤立性胎儿鼻骨缺失或发育不良的孕妇，无需进一步评估(1B级)。

解读：妊娠中期胎儿鼻骨发育不良的定义是胎儿双顶径(BPD)/鼻骨(NB)比值≥10或≥11、鼻骨长度≤2.5mm、鼻骨短于同孕周的第2.5百分位数或0.7或0.75中位数。正常妊娠中胎儿鼻骨缺失或发育不良的发生率是0.1%～1.2%，其与21-三体密切相关[34]。有研究认为，孕中期胎儿鼻骨缺失或发育不良的发生率存在种族差异[34-35]。当胎儿存在鼻骨缺失或发育不良时应该仔细检查胎儿是否存在其他软指标或者其他结构异常[34]。

该篇指南总结了SMFM关于胎儿孤立性超声软指标的推荐性管理意见，见表3。

表3 孤立性超声软指标：推荐性管理

10 总结

随着胎儿非整倍体产前筛查技术的发展，超声软指标在评估非整倍体风险的影响力相对于最初引入常规产前保健时已降低。筛查结果阴性后发现孤立性超声软指标时，因胎儿非整倍体的风险仍很低，患者可以放心。然而，超声软指标对于评估与胎儿非整倍体无关的相关疾病仍然很重要。