帕博利珠单抗致免疫性皮肤病的文献分析

王 男，彭其林，任天舒

0 引言

程序性死亡受体1(Programmed death-1，PD-1)的相关单克隆抗体治疗是近年来肿瘤治疗研究领域的一大突破，在免疫治疗中免疫检查点抑制剂(Immune checkpiont inhibitors，ICIs)对肿瘤治疗有显著效果[1]。ICIs是针对宿主免疫负调节受体的单克隆抗体，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4，CTLA- 4)、PD-1和程序性细胞死亡配体1 (Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1)[2]。帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，获美国食品药品监督管理局批准用于多种恶性肿瘤的治疗，于2018年在我国上市。该药在我国上市时间较短，其引起的免疫性皮肤病可能尚不为国内医务人员所了解。为了解该药所致的免疫性皮肤病的规律和特点，本研究收集国内外相关病例并进行统计分析，为临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 中文以“帕博利珠单抗”、“免疫性皮肤病”、“荨麻疹”、“坏死性表皮溶解综合征”为关键词，英文以“pembrolizumab”、“immune skin disease”、“urticaria”及“necrotizing epidermolysis syndrome”为关键词，检索知网、维普、万方、PubMed和Web of Science等数据库，收集含帕博利珠单抗致免疫性皮肤病的病例文献。文献纳入标准：①免疫性皮肤病诊断明确，且被作者判定为与帕博利珠单抗有关；②原发疾病、不良反应发生的时间、帕博利珠单抗的用药情况及转归等临床资料相对完整。病例排除标准：①重复发表的文献；②同时联合使用CTLA- 4抑制剂的文献。

1.2 方法 采用Excel表格录入数据，包括患者性别、年龄、原发肿瘤、PD-1抑制剂用药情况(给药剂量和频次)、不良反应发生的时间、临床症状、病理结果、临床处理、合并用药及转归等，形成文献信息提取表，对数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献情况 共纳入13篇文献，其中英文文献11篇，中文文献2篇。

2.2 患者性别及年龄分布 共涉及15例患者(男12例，女3例)，其中60岁以上患者13例，最大年龄81岁，最小年龄32岁，平均年龄为67.75岁。

2.3 用药原因和联合用药方案 15例患者中，原发疾病为黑色素瘤3例，尿路上皮癌2例，肺腺癌3例，腺癌2例，肝癌2例，肺鳞癌、鳞状细胞癌和原发性癌症各1例。在15例皮肤病的患者中，有8例与其他药物联用，其中联合奥沙利铂+卡培他滨+瑞戈非尼片、紫杉醇+卡铂、英夫利西单抗、顺铂、多西他赛、多西他赛+卡铂、培美曲塞+顺铂、卡铂+紫杉醇各1例。见表1。

表1 15例帕博利珠单抗致免疫性皮肤病患者发生情况

2.4 帕博利珠用量及ADR发生时间 6例患者用药记录详细，3例为200 mg/次，3例为2 mg/kg，均为每3周给药1次；5例病例完全未提及；有1例剂量不详，周期为每3周1次；有2例剂量为200 mg，但周期不详；有1例剂量为2 mg/kg，但周期不详。例1皮肤不良反应出现时间最早，为给药后2 d，例11发生时间最晚，为给药后210 d，其中例7和例9皮肤不良反应的发生时间为停药6周后和停药5个月后，其中3例(20.0%)发生在给药第1～2周。见表1。

2.5 临床症状和相关检查 最常见的临床症状为瘙痒(7例,46.6%)、水疱(4例,26.6%)、皮疹(3例,20.0%)，此外，还有红疹、皮肤变白、高烧、行走困难、红肿等，有6例进行了皮肤活检。见表1。

2.6 不良反应治疗与转归 10例患者药物治疗方案中包含糖皮质激素；1例患者单独应用阿昔米司特治疗；2例患者采用了药物联合光疗；2例患者并未提及治疗方案及治疗结果。8例患者经相关治疗后，皮肤不良反应症状得到改善和控制；2例患者皮疹症状虽然改善，但1例因心肌梗死死亡，另1例因皮质类固醇治疗导致死亡；2例患者因皮肤不良反应导致死亡；1例没有恶化或改善；2例是否存活未提及。如表2。

表2 帕博利珠单抗致免疫性皮肤病的治疗与转归

2.7 用药关联性 15例皮肤不良反应发生时间与帕博利珠单抗用药时间顺序合理，根据我国药品 ADR 评价细则[16]，其免疫性皮肤病与帕博利珠单抗的关联性评价均为“可能”。

3 讨论

PD-1抑制剂引发免疫相关性皮肤病的具体机制尚未明确。帕博利珠单抗的作用位点为程序性死亡蛋白配体(Programmed death ligand,PD-L)，由于体内PD-L分布广泛，该信号通路受阻影响免疫反应各个方面，包括自身免疫和过敏等[17]。因此，PD-1单抗治疗肿瘤的同时，也可能触发自身免疫系统过度反应引发免疫相关不良反应(Immune-related adversevents，irAEs)。irAEs可累及多种组织器官，其中皮肤不良反应最为常见，约占40%[18]。免疫相关的皮肤不良反应发生机制尚不明确，现有研究表明，其与PD-1/PD-L1和CTLA- 4受体阻断介导的T细胞活化相关[19]。绝大多数皮肤不良反应为轻中度，包括斑丘样皮疹、瘙痒症、白癜风、苔藓样皮疹等[18-20]。

15例皮肤病患者中，性别比例男∶女=4∶1，其中大于60岁的患者占86.6%(13/15)，在用药过程中对老年患者要给予更多的照护。不良反应发生时间中，只有3例(20.0%)发生在第1～2周期内，其中有2例停药许久才出现皮肤不良反应，临床医生必须对延迟发病的可能性保持警惕，患者在应用相关药物时，应密切关注自身的身体反应，出现问题及时与医生联系。

激素是免疫相关性ADR最重要的治疗手段之一，在15例免疫性皮肤的患者中，患者生存率为73.4%。本次研究中，例8患者皮疹改善，死亡原因可能是因应用皮质类固醇，在免疫治疗过程中若出现严重的皮肤不良反应，要密切监护。

帕博利珠单抗与大量免疫相关不良事件相关，早期识别不良反应至关重要，医务人员和患者都需了解该药物的不良反应，药品生产企业也应该及时更新药物信息。