1例2型糖尿病肾病合并慢性心力衰竭患者降糖药物选择的药学实践

许国琴，杨满琴，武 东，舒 冰

0 引言

我国目前是糖尿病发病率较高的国家之一，且发病率逐年上升。2002年流行病学调查研究显示，在18岁以上的人群中，城市人口的糖尿病患病率为4.5%[1]，2010年患病率为9.7%[2]，而2013年患病率上升为10.4%[3]。糖尿病患者并发症多，糖尿病肾病作为糖尿病的常见并发症之一，是终末期肾脏疾病的主要原因，其致死率和致残率较高，而且是心血管疾病的危险因素。2型糖尿病对心力衰竭的发生、发展有促进作用，同时心力衰竭也是糖尿病患者的主要死因，且糖尿病易与心力衰竭呈共病状态。心力衰竭患者预后最有意义的临床终点是死亡和心力衰竭再住院率，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，这些终点的风险明显增加[4]。因此，针对2型糖尿病合并心力衰竭患者，降糖药物的选择，不仅应考虑血糖的控制，还要关注对心力衰竭的发生、发展是否有远期预后作用。

本文以1例2型糖尿病肾病合并慢性心力衰竭患者为例，临床药师参与患者诊治过程，协助医师选择降糖药物，为临床安全合理使用降糖药物提供依据。

1 病例资料

1.1 入院基本情况 患者，男，76岁，身高169 cm，体重67 kg，2个月前因反复出现心慌胸闷不适，多数于活动后出现，伴大汗淋漓、四肢乏力，休息3 min可自行好转，患者夜间不能平卧，伴双下肢水肿，就诊当地医院，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全、心律失常、高血压、2型糖尿病、2型糖尿病肾病”，予对症治疗后，患者症状无明显缓解，为求进一步诊治收入我科。既往史：高血压病史16年余，最高血压180/110 mmHg，长期服用苯磺酸左旋氨氯地平 5 mg qd；2型糖尿病史16年余，服用格列齐特(II)80 mg qd，患者未定期监测血糖水平；2个月前住院时发现肾功能不全，未服用药物治疗。个人史：无吸烟、饮酒史，否认药物、食物过敏史。

入院查体：T 36.2 ℃， P 78次/min，BP 149/87 mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，律齐，双下肢轻度凹陷性水肿，自主体位，神志清楚。

入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病；②心功能不全(NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级)； ③高血压病3级(极高危)；④ 2型糖尿病；⑤ 糖尿病肾病。

1.2 相关检查结果 肌酐：175.9 μmol/L↑，尿肌酐：5 359 μmol/L↑，微量白蛋白：30.2 mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐：49.87 mg/g，随机血糖：8.82 mmol/L↑，空腹血糖：7.52 mmol/L↑，餐后2 h葡萄糖9.02 mmol/L↑，糖化血红蛋白：8.5%↑，D-二聚体： 1.56 μg/ml↑，NT-ProBNP：3 540 pg/ml↑。

1.3 治疗过程 患者入院后给予二甲双胍片0.85 g bid联合格列齐特80 mg qd降血糖，苯磺酸左旋氨氯地平5 mg qd降压，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg qd降压控制心率，阿托伐他汀钙20 mg qn调脂稳定斑块，注射用呋塞米20 mg qd 利尿，阿司匹林100 mg qd抗血小板，肾衰宁片172 mg tid 护肾治疗。结合患者病情，临床药师建议调整降糖方案，选用达格列净控制血糖，经过11 d的积极治疗，患者心衰症状好转，血压、血糖等各项指标正常，予以出院。

2 讨论

该患者降糖药物的选择除了考虑血糖控制水平，还应全面权衡是否增加肾脏负担以及能否改善心衰长期预后，因此，降糖方案的调整主要从肾功能以及心功能两方面考虑。

2.1 初始降糖方案的分析

2.1.1 二甲双胍 患者入院时血肌酐175.9 μmol/L↑，eGFR 32.91 ml/(min·1.73 m2)，二甲双胍说明书明确指出eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的患者禁用，服用二甲双胍可能增加乳酸性酸中毒的风险，不宜选用。

2.1.2 格列齐特 虽然格列齐特应用于CKD 3b期患者应减量使用，但2019版《心力衰竭合理用药指南》[5]指出，心衰合并糖尿病患者服用磺酰脲类,与二甲双胍相比增加心衰住院风险，与此一致的结论在2018版ESC《2型糖尿病和心力衰竭》[6]指南中也明确指出。Tzoulaki等[7]参与的一项2型糖尿病患者使用口服降糖药物的回顾性队列研究表明，与二甲双胍相比，第一代或第二代磺酰脲类导致全因死亡率增加了24%～61%(P<0.001)，在合并心血管疾病、外周动脉疾病以及糖尿病并发症患者中，第二代磺酰脲类导致心衰发生风险增加了29% (P<0.001)。综上所述，该患者服用格列齐特会增加心衰发生风险，不是降糖的最佳选择。

2.2 降糖药物对肾功能影响

2.2.1 各类降糖药物在不同肾功能分期的使用推荐 各类降糖药物经肾排泄及在不同肾功能分期的使用推荐见表1[8-9]。不同磺酰脲类药物对肾功能要求也不一样，格列本脲和格列美脲在中度肾功能不全患者中禁用，格列吡嗪、格列齐特主要经肾脏排泄，而格列喹酮只有5%经肾脏排泄，肾功能不全患者无需调整剂量，可能有独立的肾脏保护作用。格列奈类药物瑞格列奈、那格列奈以及噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮用于肾功能不全患者无需调整剂量，但均无独立肾脏保护作用。DPP-4抑制剂中除利格列汀很少经过肾排泄，且无需依据肾功能调整剂量外，其余药物均主要经过肾排泄。SGLT-2抑制剂中恩格列净禁用于eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)患者，而达格列净、卡格列净禁用于eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者，这一类药物都有独立的肾脏保护作用。GLP-1受体激动剂中只有利拉鲁肽不经肾脏排泄，有独立的肾脏保护作用。

2.2.2 结合患者肾功能考虑 考虑该患者的肾功能水平，适合的降糖药物且具有独立肾脏保护作用的有：磺脲类药物格列喹酮，DPP-4抑制剂利格列汀，SGLT-2抑制剂达格列净和卡格列净，GLP-1受体激动剂利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽微球。

2.3 降糖药物对心功能影响

2.3.1 各类降糖药物对心功能的影响 结合表1中各类降糖药物在不同肾功能分期的推荐，筛选出可用于该患者的降糖药物，并对每种药物心力衰竭发生风险进行分析，结果见表2。目前缺乏磺脲类药物格列喹酮对心血管结局的研究，其对于心力衰竭发生风险的影响是不明确的[10]。虽然沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀同属于DPP- 4抑制剂，但是每种药物对心力衰竭的结局是不一样的。其中SAVOR-TIMI53[11]试验证实，沙格列汀与安慰剂相比，显著增加了心衰患者的住院风险(1.9%vs.1.3%，HR=1.46,95%CI:1.15～1.88，P=0.002)，尤其是既往合并有心衰病史、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的慢性肾脏疾病病史或者NT-proBNP水平显著升高的患者，再次发生心衰风险更高，而EXAMINE试验[12]、TECOS试验[13]、CAROLINA试验[14]分别证实，阿格列汀、西格列汀以及利格列汀均不增加心力衰竭发生的风险。GLP-1受体激动剂中，利司那肽[15]、利拉鲁肽[16]、艾塞那肽注射液[17]、注射用艾塞那肽微球[18]不增加心衰患者住院风险。近年来一类全新机制的2型糖尿病治疗药物SGLT-2抑制剂成为国内外的研究热点[19]。循证证据表明，几种常用的SGLT-2抑制剂能降低2型糖尿病患者心血管终点事件，具有心血管保护作用，能降低心力衰竭发生率和因心力衰竭导致的再住院风险。EMPA-REG OUTCOME[20]研究表明，对于心血管高危的2型糖尿病患者，恩格列净可使心血管死亡率降低38%，并减少35%的心衰住院风险。CANVAS[21]试验证实，与安慰剂相比，卡格列净组的主要结局事件(由心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性中风引起的死亡)的发生率明显降低(2.69%vs.3.15%，HR=0.86,95%CI:0.75～0.97,P<0 .001)，发生重大心血管事件的风险降低了14%，HF住院的风险降低了33%。DAPA-HF试验[22]是第一项在慢性射血分数降低的心力衰竭成人患者中评估达格列净心衰预后的临床试验，研究结果表明，在心衰标准治疗基础上，达格列净组使心血管死亡事件和因心力衰竭住院事件发生率显著降低17%(4.9%vs.5.8%,HR=0.83,95%CI:0.73～0.95,P=0.005)，表明在心力衰竭规范化治疗的基础上联用达格列净并未掩盖达格列净减少心血管事件的优势，展示出达格列净的心血管保护作用。

表1 各类降糖药的作用特点及其在2型糖尿病合并慢性肾功能不全的使用推荐

续表1

表2 各类降糖药物对心功能的影响

2.3.2 结合患者心功能考虑 患者入院伴有慢性心功能衰竭，因此降糖药物不能加重已有心衰，结合表2，可用于该患者的降糖药物有阿格列汀、西格列汀、利格列汀、利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、注射用艾塞那肽微球、卡格列净及达格列净。

2.4 患者降糖药物最终选择 根据2019版《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识》[8]，重度肾功能不全患者推荐胰岛素治疗，若患者拒绝，可改为肾脏排泄率低的口服药物。药师与患者沟通后，患者因注射疼痛等原因拒绝使用胰岛素。

GLP-1受体激动剂需注射给药，且价格较高，从患者用药依从性以及药物经济学的角度考虑，不推荐应用。DPP- 4抑制剂中利格列汀虽对肾功能无要求，但不能降低心衰的发生风险，肾脏保护机制也不明确，相比之下达格列净对于降低心衰风险优势明显，并有独立的肾脏保护作用。与医师沟通后给予达格列净降糖治疗，推荐剂量为10 mg，1次/d。

最新指南指出，糖尿病肾病的降糖目标应根据疾病的进展以及是否存在低血糖风险、预期寿命实行分层管理[23]。结合案例中患者病情，应控制糖化血红蛋白≤7%。患者用药第3天测得空腹血糖为7.42 mmol/L↑，餐后2 h葡萄糖9.58 mmol/L↑，随机血糖12.56 mmol/L↑，用药第5天测得空腹血糖5.66 mmol/L，餐后2 h葡萄糖6.58 mmol/L，随机血糖6.3 mmol/L，服药后降糖效果明显，出院后应密切随访患者HbA1c水平，若未达标，需要与患者沟通联用胰岛素。

3 小结

临床药师通过参与本案例中患者降糖药物的选择，对初始降糖方案提出质疑，并结合循证医学依据，提出既能有效降糖，又能改善患者肾脏和心脏远期预后的降糖方案，做好医生的用药助手。临床药师在日常工作中应多关注合并多种疾病的特殊患者的用药问题，可将临床中应用的同类药物的不同特点作为开展临床工作的切入点，为临床用药决策提供科学依据，融入临床。