甲钴胺治疗笑气中毒所致神经病变的药学实践及文献复习

曹 静，过晓雯，张海霞

0 引言

一氧化二氮(N2O)，俗称笑气，广泛应用于娱乐场所，被称为“合法的兴奋剂”[1]。娱乐性使用N2O可导致神经系统病变、血栓形成、贫血、气胸、皮肤色素沉着等并发症，严重影响我国青少年身心健康，已成为我国新出现的公共卫生问题[2]，而对于其治疗目前尚无明确的指南推荐，缺乏标准化的治疗方案。笔者参与1例因吸食笑气致神经系统损伤患儿的药学实践，通过充分的循证医学证据协助临床医师合理选药，以期为此类患者的临床用药提供参考。

1 病例摘要

患儿，女，14岁，50 kg，主诉：进行性双下肢麻木无力1月余，伴腹痛3 d。患儿2020年10月离家出走后自诉间断吸食笑气，具体情况不详，12月底出现进行性双下肢无力，需外人搀扶行走，有脚踩棉花感，记忆力较前减退，无二便失禁，无意识不清，后双下肢无力症状加重，无法行走。2021年1月7日患儿无明显诱因下出现腹痛，休息后症状无明显缓解，双下肢无力行走，先后2次于外院就诊，予维生素B12(VitB12)等对症治疗，症状未见好转，为进一步诊治，来我院就诊，以“双下肢运动障碍，笑气吸入”收治入院。外院血常规(2021年1月9日)WBC 12.62×109/L，CRP 21.78 mg/L，N%60.2%，D-D二聚体14.58 μg/ml，AMS440 U/L，BUN6.2 mmol/L，Scr 65 μmol/L；头颅、胸腰段CT均未见明显异常。

入院查体：T 37.3 ℃，HR 74次/min，R 20次/min，BP 118/77 mmHg；神志清，反应可，双眼对光反射灵敏，咽无充血，伸舌居中；颈软，气管居中，呼吸平稳，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心律齐，心音有力，未及病理性杂音；腹软，有压痛，无反跳痛，肠鸣音4次/min，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性；臀部散在大面积色素沉着，右足跟可见2.5 cm×3.5 cm压疮；四肢肌张力正常，双上肢肌力正常，双下肢肌力1级，腹壁反射(-)，双侧巴氏征(-)，其余感觉查体不能配合。急诊血常规(2021年1月9日)WBC 11.41×109/L，CRP 34 mg/L，N% 69.5%，血红蛋白83 g/L，D-D二聚体18.61 μg/ml，AMS 295 U/L。入院诊断：1.双下肢运动障碍;2.氧化氮类中毒;3.急性胰腺炎。

2 治疗经过

2021年1月10日晚患儿入科后予心电监护、禁食补液，头孢呋辛(1 g，q8h，ivgtt)、甲硝唑(0.375 g，q8h，ivgtt)抗感染，生长抑素(4.2 mg，维持12 h，ivgtt)抑制胰酶，乌司他丁(20万U，q6h，ivgtt)抑制蛋白酶。儿神经内科会诊，患儿双下肢麻木无力行走症状考虑因吸食笑气所致神经病变，予VitB12(0.5 mg，qd，im)改善神经系统症状，以及水溶性维生素(10 ml，qd，ivgtt.)、复合维生素B片(1片，tid，po)营养神经，叶酸(5 mg，qd，po)纠正贫血，甲泼尼龙琥珀酸钠(50 mg，q12h，ivgtt)减轻炎症水肿、改善脱髓鞘病变。治疗4 d后，患儿双下肢肌力1级，未见明显改善，且下肢静脉彩色多普勒超声检查结果回报，左侧下肢股总静脉、股浅静脉、股深静脉血栓(DVT)形成，请临床药师会诊，药师针对该患者具体病情，查阅国内外相关文献，建议停用VitB12，改用甲钴胺(0.5 mg，q12h，iv)。2021年1月19日，患儿一般情况可，症状较前改善，生命体征平稳，转儿神内科进一步治疗，继续维持甲钴胺治疗方案。

患儿在儿科重症监护室(PICU)治疗10 d，整个治疗主要围绕解除笑气中毒，改善患儿神经症状展开，其神经系统病变药物主要治疗方案及主要实验室指标见表1、表2。

表1 神经病变主要药物治疗方案

表2 主要实验室监测指标

3 神经系统损伤治疗方案分析及药学监护

3.1 选用甲钴胺原因分析 2021年1月10日晚患儿入PICU，以双下肢无力行走为主要表现，间断吸食笑气2月余，家属诉2020年12月底后未再吸食笑气。1月11日，测得VitB12>1 107 pmol/L，同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)26.4 μmol/L，临床考虑笑气所致神经系统损伤，暂以VitB12(0.5 mg，qd，im)治疗。患儿治疗4 d，神经损伤症状未见好转，且B超结果回报左侧DVT形成，请临床药师会诊，咨询是否可用甲钴胺替代治疗，临床药师查阅国内外相关指南和文献，总结出以下要点。

在笑气中毒引起的神经系统疾病中，以周围神经病最为常见，亚急性联合变性(Subacute combine degeneration,SCD)次之[3]。目前大多数研究认为，N2O中毒所致神经系统损伤主要与VitB12代谢障碍有关，因此，N2O中毒治疗的关键是停止接触N2O，并补充VitB12[4]。VitB12有4种形式，即氰钴胺(俗称VitB12)、羟钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺。甲钴胺是其一种活性辅酶形式，是亚洲最常用的VitB12形式，与VitB12在化学结构、药代动力学等方面均有差别[5]。目前没有充足的证据证实哪种VitB12形式对于预防或治疗VitB12缺乏所致相关疾病疗效更好[6]。对于SCD，国内相关指南推荐VitB12作为首选治疗药物，疗程至少4周[7]。甲钴胺已被批准用于周围神经病变的治疗。临床报道提示，VitB12和甲钴胺治疗滥用笑气所致神经系统损伤均可取得较好的临床疗效[2,8-11]。该患儿2020年12月底已停止笑气暴露，外院及本院使用VitB12治疗7 d后，症状改善不明显，首先考虑目前尚未达到治疗疗程，仍需继续给予VitB12或其类似物治疗。

针对此患儿，药师认为可选用甲钴胺替代治疗，具体原因如下：①VitB12有血栓形成的不良反应报道，而甲钴胺目前暂未发现类似不良反应。进一步查阅文献发现，滥用笑气亦可致血栓形成[12-14]。该患儿因滥用笑气入院治疗，2021年1月14日，B超结果回报患儿左侧下肢DVT形成。同时，本院VitB12只有注射制剂，长期肌内注射有致深部硬结形成的风险。因此，从血栓风险方面考虑，该患儿选用甲钴胺优于VitB12。②研究发现，长期使用VitB12可致氰化物蓄积，导致肾损伤，对于肾损伤患者，应使用甲钴胺替代VitB12[15-16]。此外，该患儿同时使用的头孢呋辛对肾功能影响较大。因此，应用甲钴胺替代治疗可降低该患儿肾损伤的风险。③相较于VitB12，甲钴胺在治疗神经损伤方面具有一定优越性。甲钴胺是唯一能穿过血脑屏障的VitB12形式，占脑脊液总钴胺素水平的90%，使其更适合于VitB12缺乏相关的神经病变，而不是其他类似物[17]。此外，甲钴胺可促进磷脂的合成，加速周围神经的髓鞘形成和再生，也可在细胞内转化为腺苷钴胺，补偿体内腺苷钴胺的功能，同时比VitB12有更大的组织滞留量，这些证据充分证明甲钴胺是维持神经系统功能的必要物质[18-20]。④相关临床研究报道，应用甲钴胺和VitB12治疗早期脊髓亚急性联合变性患者，甲钴胺优于VitB12，能有效改善患者的贫血症状，促进神经系统功能损伤恢复，安全性高[21-22]。综上，从疗效和安全性考虑，对于该患者，药师建议选用甲钴胺替代治疗。

3.2 甲钴胺剂量选择 基于“甲钴胺”、“笑气”、“一氧化二氮”、“N2O”等检索词，采用主题词和自由词的组合方式对PubMed、MEDLINE、Web of Science、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库等中外文数据库进行检索，发现目前对于甲钴胺治疗笑气中毒的治疗剂量推荐尚无明确标准。有病例报道，每天注射1次甲钴胺 0.5 mg，亦有病例报道口服甲钴胺0.5 mg，3次/d[9-10]。进一步查阅相关资料，对于周围神经病变，甲钴胺注射液说明书推荐剂量为每次0.5 mg，1周3次。一项相关研究表明，甲钴胺治疗周围神经病变的剂量在0.5 ～6 mg/d范围内，可观察到显著的治疗优势，且最常用剂量是0.5～1.5 mg/d，可口服、肌肉注射或静脉注射给药[23]。另一项前瞻性随机对照研究表明，相同剂量的甲钴胺，分次给药疗效优于单次给药[17]。药师进一步查阅相关指南，对于糖尿病神经病变甲钴胺针剂推荐剂量为0.5～1 mg/d，而甲钴胺片剂量为0.5 mg/次，3次/d[24-25]。此外，一项临床试验使用超高剂量甲钴胺(25 mg/d，每周使用5 d，2周后改为25 mg/d，每月1次，连用5个月)治疗周围神经病变，结果未见与甲钴胺相关的不良反应发生[26]。该患儿外院VitB12治疗3 d，本院治疗4 d，症状一直未见明显改善，因此，为迅速达到血药浓度峰值，尽早改善患儿病情，药师参考甲钴胺治疗周围神经病变相关推荐，建议选用甲钴胺注射剂，0.5～1.5 mg/d，分次使用。

临床医师采纳药师建议，应用甲钴胺0.5 mg，q12h，静推，并辅以中医理疗支持治疗。用药过程中，未见皮疹、头痛、出汗、血压下降等不良反应发生。经治疗，患儿临床症状逐渐好转，2021年1月19日，患儿一般情况可，转儿神经内科进一步治疗，继续当前治疗方案治疗1周后，患儿双下肢痛觉敏感较前好转，双下肢可沿病床进行平移，并抬离床面，双下肢脚趾可运动，脚背可弯曲，1月21日和1月26日分别测得HCY为9.2 μmol/L和9.4 μmol/L，恢复正常。2021年1月27日，患儿家属考虑经济等因素，予以出院，继续甲钴胺片(0.5 mg，tid，po)维持治疗。3个月后电话随访，患者家属诉可正常行走，未见其他不适。

3.3 药学监护 提醒护士甲钴胺开封后立即使用的同时，应注意避光，以免见光分解，护士均按建议执行。对于甲钴胺超说明书大剂量使用，药师在治疗过程中重点关注患儿有无呼吸困难、血压下降等严重不良反应以及皮疹、头痛、出汗、胃肠道不适等。患儿在整个住院期间未见相关不良反应发生，药师考虑这可能与甲钴胺本身安全性高、患儿年轻、既往体健、无基础疾病史等情况相关。补充甲钴胺后，血液反应迅速，网织红细胞在1周内增加，巨幼细胞性贫血可在6～8周内得到纠正，大部分神经症状可明显改善，影像学病变可完全消失，建议临床定期监测相关指标，关注患儿病情变化。另外，对患儿进行宣教，根据2016年全球毒品调查，N2O是第七大最常用的娱乐性毒品[27]，滥用笑气会导致中毒，甚至出现不可逆性神经损害及其他并发症，应珍爱生命，远离笑气。

3.4 讨论 影响神经损伤修复的因素很多，如物理方法、饮食、神经性B族维生素的补充等。研究报道，B族维生素中VitB1、VitB6、VitB12以不同方式维持神经元活力，而VitB12不仅具有神经再生功能，还有神经保护作用，不仅对叶酸依赖性甲硫氨酸循环至关重要，还可能对周围神经系统具有决定性作用，改善甚至完全治愈具有生理感觉神经传导速度的神经功能[28]。该患儿因笑气致使VitB12代谢障碍导致神经系统损伤，治疗初期应用VitB12，症状改善不明显，B超结果回报左侧DVT形成。考虑VitB12可致血栓形成，而甲钴胺目前未有致血栓形成的不良反应报道，且其在改善神经系统功能方面具有优越性，建议改用甲钴胺治疗，经近4个月治疗，患儿神经系统损伤恢复，且无不良反应发生。因此，药师认为，在该患儿神经系统损伤恢复的治疗过程中，停止继续暴露于N2O是关键，治疗药物选用VitB12或其类似物，并同时辅以补充复合维生素B、中医理疗等方式，有助于患儿神经系统损伤恢复。此外，虽然目前对于因吸食笑气致使神经系统损伤治疗方案无标准推荐，一般美国常用氰钴胺，羟钴胺为欧洲常用形式，而甲钴胺在亚洲地区较为流行[6,29]，但通过参与该例患儿的药学实践及文献复习，药师认为，对于笑气中毒致神经系统损伤并伴血栓形成的患者，可考虑甲钴胺替代治疗，但仍需高质量的大样本研究进一步证实其有效性和安全性。

4 总结

通过参与本例滥用笑气所致神经系统病变患儿的治疗，临床药师发挥自己的专业优势，查阅相关文献和指南，结合患者实际情况从药学角度制定切实可行的药学监护，协助临床规避可能发生的不良反应，并针对可能发生的情况提供处理方式。药师通过上述临床实践，协助临床医师进行用药决策，真正参与临床诊治过程，为患儿提供更为安全、有效、经济的医疗服务。