信迪利单抗联合改良DCF方案治疗晚期胃癌的临床研究

卫春燕，宋丽丽

上海市奉贤区中心医院药剂科，上海 201400

胃癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，在全球每年的发病率约为13.86/100 000，每年死于胃癌的患者约70万[1]。我国胃癌的发病率仅次于肺癌，病死率居各类恶性肿瘤的第3位。由于胃癌发病比较隐匿，在确诊时往往处于晚期，而晚期胃癌患者往往失去手术机会，主要采用化疗为主的综合治疗，但仍无标准的化疗方案，且疗效仍不理想[2]。近年来，胃癌多采用靶向药物联合化疗药物治疗，以提高疗效，从而达到延长生命的目的。自2019年美国食品药品监督管理局(FDA)批准帕博利珠单抗应用于晚期食管癌的治疗后，适应证陆续扩大，应用到肺癌、胃癌和结肠癌等肿瘤的治疗中[3]。信迪利单抗是我国上市的程序性死亡受体1(PD-1)抗体，在晚期胃癌的治疗中仍缺乏有效的数据。本研究采用信迪利单抗联合改良DCF方案(多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案)治疗晚期胃癌取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019-2020年在本院治疗的晚期胃癌患者86例为研究对象。纳入标准：所有患者均经病理学检查确诊为腺癌，病理分期为ⅢB～Ⅳ期；卡氏评分>60分；预计生存期在3个月及以上者。排除标准：对研究药物过敏者；全身广泛转移或者全身衰竭患者；心、肝、肾等重要器官功能不全者；智力障碍或者精神疾病者；既往接受过化疗者。按照随机数字法将86例患者分为观察组和对照组，每组各43例。观察组中男28例，女15例；年龄45～79岁，平均(53.73±5.37)岁；病程1～12个月，平均(6.28±2.63)个月；未分化癌13例，低分化癌13例和高分化癌17例；肝转移33例，无肝转移10例；对照组中男25例，女18例；年龄45～79岁，平均(53.06±6.05)岁；病程1～12个月，平均(6.73±3.15)个月；未分化癌15例，低分化癌15例和高分化癌13例；肝转移31例，无肝转移12例。两组患者年龄、性别、病程和病理类型等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组予以改良DCF方案治疗，观察组在对照组的基础上予以信迪利单抗治疗。改良DCF方案：第1天，多西他赛按照60 mg/m2，静脉滴注1 h；第1天，奥沙利铂130 mg/m2，溶于250 mL的5%葡萄糖溶液中静脉滴注1～5 h；第1～14天，替吉奥胶囊 60 mg/m2，每日早晚餐后各服1次，休息1周，21 d为1个周期，3个周期后观察疗效。信迪利单抗治疗方案：第1天，信迪利单抗注射液200 mg静脉滴注，21 d为1个周期，3个周期后评价疗效。

1.2.2疗效评价 根据实体瘤疗效评价标准进行疗效评价。病灶完全消失并且超过1个月以上为完全缓解(CR)；肿瘤的体积(肿瘤最大横向直径与最大垂直直径的乘积)缩小>50%为部分缓解(PR)；肿瘤体积缩小25%～50%为病情稳定(SD)；肿瘤体积缩小<25%或者出现新病灶为疾病进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总病例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。

1.2.3血液标本检测 患者入院后抽取肘静脉血约5 mL，在室温下静置约20 min，然后采用离心机以3 000 r/min的转速离心10 min，离心半径为15 cm，去上清液约3 mL，放置在-80 ℃的冰箱中待测。肿瘤抑制因子(CD9和CD63)和肿瘤促进因子(CD168和CD151)采用流式细胞仪进行检测。采用酶联免疫吸附试验检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)199、CA242、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-12、IL-9和IL-13，所有试剂盒采用R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.4观察指标 观察两组治疗后的疗效及不良反应，两组治疗前后CEA、CA199、CA242、CD168、CD151、CD9、CD63、IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的变化。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组的ORR和DCR分别为58.14%和88.37%，明显高于对照组的32.56%和65.12%，差异有统计学意义(χ2=4.692，P<0.05；χ2=5.277，P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2两组治疗前后血清CEA、CA242和CA199水平比较 两组治疗前血清CEA、CA242和CA199水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CEA、CA242和CA199水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组以上指标降低水平较对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清CEA、CA242和CA199水平比较

2.3两组治疗前后CD168、CD151、CD9和CD63水平的变化 两组治疗前CD168、CD151、CD9和CD63水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组的CD168和CD151水平均较治疗前明显降低，两组CD9和CD63水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组以上指标的降低和升高水平较对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后CD168、CD151、CD9和CD63水平的变化

2.4两组治疗前后血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的变化 两组治疗前血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IFN-γ和IL-12水平均较治疗前明显升高，两组IL-9和IL-13水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组以上指标升高或者降低水平较对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清IFN-γ、IL-12、IL-9和IL-13水平的变化

2.5两组治疗后不良反应发生情况比较 两组肝功能异常、骨髓抑制、蛋白尿、腹泻、输液反应和肺炎发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组治疗后不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

化疗已成为晚期胃癌治疗的首选方法。目前胃癌化疗的一线方案较多，尚无统一的标准。最为常用的几种方案包括顺铂+5-氟尿嘧啶(CF)方案、表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶(ECF)方案和多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF)方案，其中以DCF方案最为常用，但不良反应较多，对患者生活质量产生严重影响[4]。现在临床已经对DCF方案进行了改良，采用多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案，即改良DCF方案，其中替吉奥是由吉美嘧啶、奥替拉西钾和替加氟组成的复方制剂，与传统的5-氟尿嘧啶相比能提高血药浓度，增强抗癌效果，减轻了不良反应[5]；同时奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，肾毒性较轻，周围神经炎在停药后能够逐渐恢复；多西他赛是一种合成紫杉醇类化疗药物，是一种微管抑制剂，对胃癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤具有很好的抑制作用。本研究发现观察组采用信迪利单抗联合改良DCF方案治疗晚期胃癌的疗效明显优于对照组采用改良DCF方案的疗效，两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明信迪利单抗能够提高治疗晚期胃癌的疗效，且并不增加化疗后的不良反应。同时本研究发现联合治疗后，两组患者血清CEA、CA242和CA199水平较治疗前明显降低，而观察组较对照组降低更明显，说明信迪利单抗能够提高晚期胃癌的治疗效果，降低肿瘤负荷，使血清CEA、CA242和CA199水平降低。现已知恶性肿瘤患者常常出现免疫系统的紊乱，同时化疗也会加重免疫功能紊乱，导致机体免疫功能降低。近年来通过提高机体的免疫功能而达到治疗目的的药物不断涌现，其中信迪利单抗通过特异性结合PD-1，阻断PD-1与程序性死亡配体(PD-L)1和PD-L2的结合，解除了免疫抑制，有效激活了T细胞，增强T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，形成有效的肿瘤免疫应答。

本研究结果显示，治疗后，两组的CD168和CD151水平均较治疗前明显降低，且观察组较对照组降低更明显，说明信迪利单抗能够降低机体CD168和CD151水平。现已知CD168和CD151是促肿瘤分子，CD168是一类细胞表面受体，与透明质酸受体结合后，触发细胞的酶联级联反应，促进细胞的游走和迁移[6]。CD151是一种跨膜蛋白超家族成员，能够与周围组织黏附，介导癌细胞的局部浸润和血液转移[7]。临床研究发现，血清CD168和CD151常用于预测恶性肿瘤预后，其高表达说明肿瘤具有较强的增殖和侵袭能力，结合本研究结果信迪利单抗能够降低机体CD168和CD151水平，说明信迪利单抗能够降低肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。本研究结果发现，治疗后，两组血清CD9和CD63水平均较治疗前明显升高，而观察组血清CD9和CD63水平较对照组升高更明显。CD9又称运动蛋白1，是一种白细胞分化抗原，对细胞运动具有明显的抑制作用[8]；CD63是一种跨膜蛋白的超家族成员，对多种恶性肿瘤的迁移和侵袭具有明显的抑制作用[7]。在正常条件下，机体的细胞免疫监视能够清除异常增殖的细胞，当机体CD9和CD63表达不足，以及CD168和CD151表达增加，免疫功能受到明显抑制时，异常增殖的肿瘤细胞无法被清除，而出现恶性肿瘤细胞的免疫逃逸，这是恶性肿瘤细胞发生增殖和迁移的分子基础。本研究结果显示，信迪利单抗治疗后能够升高CD9、CD63表达，以及降低CD168、CD151表达，从而提高机体的免疫功能，达到治疗的目的。

本研究结果显示，治疗后，两组IFN-γ和IL-12水平均较治疗前明显升高，两组IL-9和IL-13水平较治疗前明显降低，且观察组以上指标较对照组升高或者降低水平更明显，说明信迪利单抗能够提高机体IFN-γ、IL-12水平，降低IL-9、IL-13水平。现已知辅助性T(Th)细胞分为Th1和Th2两个亚群，并且具有不同的功能。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和IL-12等细胞因子，有助于细胞免疫应答，促进细胞毒性T细胞的激活，激活巨噬细胞和影响B细胞的功能[9-10]；而Th2主要分泌IL-4、IL-9和IL-13等细胞因子，引起机体的体液免疫应答，一定程度上抑制机体的抗肿瘤免疫功能[11]。当体内Th1细胞较Th2细胞减少，机体的免疫功能受到影响时，可促进肿瘤的发生、发展。在正常情况下，Th1和Th2两组亚群相互制约、相互作用，维持机体细胞因子的平衡，任何一个亚群出现增多或者减少均会引起Th1/Th2的漂移，引起机体免疫调节功能的失衡，从而导致免疫功能紊乱[12]。现已知IL-12是具有多种生物活性的免疫细胞生长刺激因子，主要具有抗原递呈的功能[13]，而IL-13的高表达对肿瘤细胞的免疫逃逸具有重要作用[14]。IL-9是机体的重要免疫因子，能够促进肿瘤细胞的增殖和迁移[15]。结合本研究结果，说明信迪利单抗能纠正晚期胃癌患者Th1/Th2的漂移，表现为血清IFN-γ和IL-12水平升高，IL-9和IL-13水平降低，从而达到抑制肿瘤的疗效。

综上所述，信迪利单抗联合改良DCF方案治疗晚期胃癌的疗效显著，与信迪利单抗能够改善Th1/Th2漂移有关。