胰岛素泵联合利拉鲁肽对非初诊2 型糖尿病患者的疗效观察

周 飞，陈文璞（广东医科大学附属医院内分泌科，广东湛江 524001）

30 多年来，我国成人糖尿病患病率显著增加，1980年全国14 省市30 万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%[1]。2015-2017 年中华医学会内分泌学分会在全国31 个省进行的糖尿病流行病学调查显示，我国18 岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[2]。胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能进行性减退是2 型糖尿病发生发展的主要病理生理机制。与病程短的初诊2 型糖尿病患者相比较，非初诊的2 型糖尿病患者的胰岛功能常更差，胰岛素泵强化治疗是目前公认的住院糖尿病患者治疗的有效手段。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽（GLP‐1）是一种新型的降糖药物，可以纠正2 型糖尿病的多重发病机制，从而发挥降糖作用。GLP‐1类似物和胰岛素联合使用具有互补效应，本文拟观察胰岛素泵联合利拉鲁肽注射液的有效性及安全性，为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 病例和分组

选取2018 年8 月-2019 年8 月广东医科大学附属医院内分泌科收治的62 例非初诊2 型糖尿病患者作为研究对象，纳入标准：均符合中华医学会糖尿病学分会制定《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》中的诊断标准[3]；18 岁≤年龄≤75 岁；糖尿病病程大于5 a；筛选前不规律使用降糖药物治疗，或口服≥2 种口服降糖药物血糖仍控制不佳，糖化血红蛋白（HbA1c）≥9%；身体质量指数（BMI）≥18.5 kg/m2且≤45 kg/m2；无糖尿病严重并发症；对本研究知情同意，并签署知情同意书；能够与研究者进行良好的沟通并能够依照研究规定完成研究。排除标准：诊断为其他类型的糖尿病和1 型糖尿病；慢性胰腺炎或特发性急性胰腺炎病史，或筛选时患有急性或慢性胰腺炎，或者血淀粉酶≥3 倍正常值上限，或甘油三酯≥8.0 mmol/L；甲状腺髓样癌（MTC）或2 型多发性内分泌腺瘤（MEN2）的个人史或家族史；明显肝、肾功能不全患者（转氨酶、肌酐超过正常值2 倍以上）；存在严重慢性胃肠道疾病（如活动性消化道溃疡）和严重感染的患者；对诺和锐（特充）、利拉鲁肽注射液和诺和力®中任何成分过敏者；孕妇、哺乳期妇女；合并严重糖尿病急性或者慢性并发症；合并甲亢、胰腺炎、胃溃疡、其他系统急性并发症及应激状态；合并妊娠。

1.2 方法

招募筛选合格的受试者，使用完全随机分组法按照1∶1 经随机后进入1 个月试验药物治疗期。两组患者的年龄、性别、BMI、病程等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。入组后均对两组患者均进行糖尿病教育，指导开展合理的个体化糖尿病饮食和运动。对照组使用胰岛素泵（美敦力）每日持续皮下注射基础量的门冬胰岛素（全天胰岛素剂量的40%～50%），进餐时输注餐前负荷量（全天胰岛素剂量的 50%～60%），入选患者的每日总胰岛素一般均大于30 U/d。根据患者的血糖和饮食情况及时调整胰岛素剂量。试验组在对照组治疗的基础上，加用利拉鲁肽注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司生产]，初始剂量为 0.6 mg/d，每日晚上睡前22：00 经腹部皮下注射给药。记录任何不良事件、合并用药以及低血糖事件。治疗1 个月后，对比两组空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2h‐FPG）、果糖胺（FTS）、空腹C 肽（F‐CP）、餐后2 h C肽（2h‐CP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）相对基线的变化值及治疗期间不良反应的发生情况。本研究经广东医科大学附属医院医学伦理委员会批准同意（批号PJ2020‐066），所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者治疗前基线资料的比较 （n=31）

1.3 观察指标

（1）检测血清FPG、2hPG、血糖采用过氧化物‐氧化酶法（仪器：罗氏cobas8000）；TC、TG 采用胆固醇氧化酶法检测（仪器：罗氏cobas702）；BUN 采用脲酶动态紫外法检测、Scr 采用苦味酸法检测（仪器：罗氏cobas702）。FTS 采用四氮唑蓝显色法检测（仪器：罗氏cobas8000）。（2）不良反应：统计治疗期间患者出现的与用药相关的不良反应，例如恶心、呕吐、胃潴留等。

1.4 统计学处理

应用 SPSS 26.0 软件进行统计学处理，计量资料以表示，同组患者治疗前后的比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例和百分率表示，采用（校正）χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FPG、2h‐FPG 和FTS 水平

治疗前，两组血清FPG、2h‐FPG 和FTS 水平比较，差异无统计意义（P>0.05）；治疗后，两组血清FPG、2h‐FPG 和FTS 水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01 或0.05），见表2。

表2 两组治疗前后FPG、2h‐FPG 和FTS 水平的比较 （,n=31）

表2 两组治疗前后FPG、2h‐FPG 和FTS 水平的比较 （,n=31）

与同组治疗前比较：aP<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01，cP<0.05

2.2 F‐CP 和2h‐CP 水平

治疗前，两组血清F‐CP、2h‐CP 水平差异无统计意义（P>0.05）。治疗后，两组血清F‐CP、2h‐CP 水平较治疗前均升高，差异有统计学意义（P<0.01）；观察组F‐CP、2h‐CP 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表3。

表3 两组治疗前后F‐CP 和2h‐CP 水平的比较 （,n=31）

表3 两组治疗前后F‐CP 和2h‐CP 水平的比较 （,n=31）

与同组治疗前比较：aP<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

2.3 血脂水平和肾功能

治疗前，两组血清TC（TG、BUNA 或Scr）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清TC（TG、BUN 或Scr）水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01）；观察组血清TC 或TG 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；而两组的BUN 或Scr 水平差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血脂水平和肾功能的比较 （,n=31）

表4 两组治疗前后血脂水平和肾功能的比较 （,n=31）

与同组治疗前比较：aP<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

2.4 不良反应

对照组发生低血糖1 例，不良反应发生率为3.2%（1/31）。观察组发生恶心、纳差3 例，胃潴留2 例（胃镜下观察），不良反应发生率为16.1%（5/31）。两组的不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=1.661，P>0.05）。

3 讨论

短期胰岛素强化治疗是短期内有效控制血糖的有效手段，对于临床上具有一定病程，已经使用两种或两种以上口服降糖药联合治疗但血糖仍明显升高（HbA1c>9%）的2 型糖尿病患者，往往需要进行短期的胰岛素强化治疗以改善血糖控制[4]。住院期间的胰岛素强化方案常选择胰岛素泵持续皮下输注胰岛素（CSⅡ），因为该方案的优点在于不仅可模拟生理过程，人工调正餐时的胰岛素剂量，迅速降低患者的糖和脂毒性，还可使残余的 β 细胞得到休息，恢复和改善2 型糖尿病患者的胰岛功能[5]。胰岛素强化治疗获益明确，对血糖的控制也较理想，但对优化患者身体质量及后续持续恢复患者的胰岛 β 细胞功能的作用不大[4，6‐7]，且容易引起低血糖事件。

利拉鲁肽可纠正2 型糖尿病的多种发病机制，从而发挥降糖作用，主要机制包括[8]：（1）促进胰岛素生物合成和分泌，GLP‐1 以葡萄糖浓度依赖式方式促进胰岛素释放，还可增加胰岛素合成；（2）抑制胰高血糖素分泌；（3）保护β 细胞，增加β 细胞数量；（4）减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成；（5）抑制食欲，增加饱腹感，从而减少热量摄入；（6）延缓胃排空和胃肠蠕动。刘霞等[7]提及，利拉鲁肽和胰岛素强化无论是单一还是联合应用治疗非初诊的2 型糖尿病患者，都能够改善β、α 细胞功能，使血糖得到有效的控制，低血糖风险更小。GLP‐1 类似物和胰岛素联合使用具有互补效应，存在机制也许是胰岛素尤其是基础胰岛素增加外周对葡萄糖的利用，减少肝糖输出，有效控制空腹血糖，GLP‐1 激动剂促进和恢复内源胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，同时延缓胃排空，抑制食欲，降低餐后血糖。本文结果显示，治疗后，两组的糖代谢指标降低且均达标，提示两种疗法治疗非初诊2 型糖尿病均可有效控制血糖水平，但胰岛素泵联合利拉鲁肽注射液可更为明显地改善非初诊的2 型糖尿病患者的糖代谢和胰岛功能。本文发现，观察组发生恶心、纳差3 例，为减少此类不良反应，可将利拉鲁肽注射液使用的时间改为晚上睡前皮下注射。

综上所述，胰岛素泵联合利拉鲁肽注射液较单用胰岛素泵治疗非初诊2 型糖尿病患者的疗效显著，可有效控制血糖，安全性好，值得在临床短期应用。由于样本量较少，观察时间较短，而且为单中心研究，本文存在一定的不足，结论尚需日后加大样本量以及进行多中心研究加以验证。