一例免疫检查点抑制剂治疗后HBV再激活患者的药学监护

谢丹妮，丁震宇，党大胜，孙 雪，任天舒*

0 引言

近年来，随着免疫治疗在抗肿瘤领域的稳定发展，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)在肿瘤治疗中的应用愈发广泛。ICIs通过恢复效应T细胞的增殖和活化，特异性识别和杀伤肿瘤细胞，解除肿瘤免疫逃逸和耐受进而清除肿瘤[1-2]。研究表明，ICIs对于肿瘤患者的疾病治疗及预后改善均有积极作用，但同时ICIs亦会引起患者出现免疫相关不良事件(Immune-related adverse events，irAEs)，严重的irAEs甚至可危及患者生命安全[3]。糖皮质激素在治疗irAEs中发挥着重要作用，但同时糖皮质激素也是诱发乙型肝炎患者乙型肝炎病毒(HBV)再激活的独立危险因素，而一旦HBV再激活，就可能出现HBV相关肝炎，严重者可能出现肝衰竭甚至死亡，从而影响患者肿瘤的治疗及预后。现对临床药师参与1例原发性肝细胞癌ICIs治疗后HBV再激活患者治疗的案例总结报道如下。

1 病例资料

患者，男，64岁，身高170 cm，体重74 kg，体表面积1.84 m2，ECOG PS 1分。既往史：乙肝病史20余年，未系统诊治。家族史：母亲死于肝硬化；姐姐死于肝癌。

患者因乏力消瘦1月余，体重减轻10余斤就诊于我院，增强CT考虑肝细胞癌伴门脉左支癌栓形成，肝硬化、脾大。无法行外科手术及介入手术，行CT引导下肝肿物穿刺活检，病理诊断：原发性肝细胞癌。入院检测乙肝病毒：HBeAb阳性(+)，HBcAb 阳性(+)，其余阴性，HBV-DNA<20 IU/ml；肝功能基本正常。诊断：原发性肝细胞癌cT3NxM0 ⅢC期；门脉癌栓形成；高血压2级；慢性乙型病毒性肝炎；肝炎后肝硬化、肝硬化失代偿期；腹腔积液。

入院即开始给予患者恩替卡韦0.5 mg qd 预防抗病毒治疗。明确无禁忌证，第11天开始给予索拉非尼片靶向治疗，4周后复查提示疾病进展。于D42开始给予患者阿帕替尼(250 mg qd)，联合卡瑞利珠单抗(200 mg d1 q2周)二线治疗。用药后第3天复查肝功能，转氨酶明显升高，ALT 139 U/L，AST 275 U/L，AKP 238.6 U/L，GGT 289.6 U/L，TBIL 31.7 μmol/L，DBIL 20.6 μmol/L，考虑不除外ICIs相关肝毒性(G2级)。给予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg抗炎抗免疫治疗，ICIs相关性肝炎降为G1级，耐受性尚可。第76天甲泼尼龙片逐渐减量至20 mg qd。第79天肝功能：ALT 49.4 U/L，AST 147 U/L，AKP 327 U/L，GGT 557.6 U/L，TBIL 24.3 μmol/L，DBIL 12 μmol/L。乙肝病毒定量检测：HBV-DNA 1.2×104IU/ml，HBsAg 弱阳性(+-)，HBeAb 阳性(+)，HBcAb 阳性(+)。肿瘤标志物：AFP>1 000 IU/ml，腹部CT提示：对比前片(D36)肝内病变有所增多、增大。考虑HBV再激活，未行第2次ICIs治疗。第81天加用富马酸替诺福韦二吡夫酯0.3 g qd口服，联合恩替卡韦抗病毒治疗。第83天零时左右起床去卫生间不慎摔倒，扶起后意识清楚，无明显磕碰外伤表现，患者自诉头晕绊倒。上午查房，患者意识尚清楚，对答基本切题，注意时间缩短，言语含糊不清，定位困难，乏力严重，卧床起身坐起费力。肝功能：ALT 466.4 U/L，AST 1 081.8 U/L，AKP 334.7 U/L，GGT 448 U/L，TBIL 49.8 μmol/L，DBIL 32.8 μmol/L。血氨43 μmol/L。凝血功能：PT 14.2 s，INR 1.15，APTT 43.3 s，FIB 8.46 g/L。停用阿帕替尼。D84保肝药物调整为异甘草酸镁注射液+谷胱甘肽粉针，停甲泼尼龙片10 mg qd，加用甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg qd。D85肝肾功能：ALT 408.9 U/L，AST 346.3 U/L，AKP 259.9 U/L，GGT 384 U/L，CREA 137.13 μmol/L，胆红素无明显变化。D86患者乏力及精神萎靡略有好转，意识清楚，对答切题。第87天开始激素逐渐减量。第94天复查肝功能：ALT 125.2 U/L，AST 159.5 U/L，AKP 251.7 U/L，GGT 470 U/L，TBIL 54.3 μmol/L，DBIL 36.2 μmol/L，CREA 95.8 μmol/L。于第100天出院。

图1 患者免疫检查点抑制剂治疗后出现免疫相关不良反应，糖皮质激素治疗后HBV再激活进而肝衰竭的整个治疗过程

2 讨论

2.1 HBV再激活

2.1.1 HBV再激活的定义 目前，尚无定义HBV再激活的统一标准，但根据《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识》[4]，如出现以下情况之一，可认为HBV再激活：①在免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清HBV-DNA由不可测转为可测；②HBV-DNA载量比基线水平升高10倍以上；③以ALT升高为主要表现的肝脏炎症损伤加重，并可排除其他原因导致的肝功能损害。本例患者第1天检测HBV-DNA不可测，D79复查HBV-DNA转为可测(1.2×104IU/ml)，且HBsAg由阴性转为弱阳性(+-)，符合HBV再激活定义。

2.1.2 HBV再激活的原因 HBV再激活的相关危险因素目前尚未完全明确，其中较重要的因素有：病毒学因素、原发疾病、药物因素及介入治疗等[5-8]。本患者乙肝病史20余年，未系统诊治，逐步发展为肝硬化、肝癌，因缺乏手术及介入治疗机会，口服索拉非尼靶向治疗4周，疾病进展后开始使用ICIs，因怀疑ICIs相关肝脏毒性，给予糖皮质激素对症治疗，疗程1个月左右，复查HBV-DNA 载量基线水平较高，HBeAb、HBcAb和HBsAg显示阳性，且影像学及肿瘤标志物检查提示不除外疾病进展(或免疫治疗后的假性进展)，因此，考虑该患者HBV再激活的原因，可能与病毒学因素、原发疾病因素及药物因素有关。

糖皮质激素作为免疫抑制剂，可能使机体免疫功能受到抑制，尤其是T细胞功能被抑制，病毒复制增加，清除减少，进而增加HBV再激活风险。研究表明，含糖皮质激素的化疗组，HBV再激活率为73%，明显高于不含糖皮质激素组(38%)[8]。

另外，ICIs的应用可能导致肝脏细胞的破坏，使肝细胞内的乙肝病毒释放。同时，ICIs也可促进调节性T细胞的增殖，进而促进免疫抑制，增加HBV再激活的风险。

2.1.3 HBV感染者是否可以使用ICIs ICIs治疗可能引起免疫相关不良反应，需要糖皮质激素治疗，而糖皮质激素和ICIs可能增加HBV再激活风险。

在全程管理HBV肝炎的前提下，ICIs相关肝脏毒性是可控的，而且疗效与未感染者相近[3,9-10]。因此，HBV感染者可安全使用ICIs，但建议在HBV-DNA低于2 000 IU/ml后再开始ICIs治疗(临床试验中常需低于500 IU/ml)。如HBV-DNA定量不高，但HBsAg(+)和/或HBcAb(+)，也推荐在首次使用ICIs前开始给予抗病毒治疗，并定期监测乙肝病毒抗原抗体及HBV-DNA。本患者初始检测乙肝病毒：HBeAb 阳性(+)，HBcAb 阳性(+)，其余阴性，HBV-DNA<20 IU/ml，给予恩替卡韦抗HBV治疗。

2018年美国肝脏病学会(AASLD)慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指南[11]建议，在符合治疗指征的情况下，接受免疫抑制剂治疗前或至少同时进行预防性抗HBV治疗。一旦开始预防性抗HBV治疗，应贯穿整个免疫抑制剂治疗的始终并在治疗完成后，延长疗程至少6个月。

2.1.4 HBV再激活的治疗 目前临床上用于抗HBV的药物主要分两大类：干扰素类及核苷(酸)类似物(如拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯等)。但因长期使用干扰素，病毒应答率低，且骨髓抑制较明显，不适宜肝癌合并HBV再激活患者的预防及治疗。而新型核苷(酸)类似物中的恩替卡韦，因其抗病毒活性强、耐药率低、不良反应更小、循证医学证据更加充分等特点，成为各国慢性乙型肝炎指南[11-14]中初始治疗的一线推荐用药(Ⅰ类推荐)，在HBV再激活的预防和治疗中应用广泛。另一高耐药屏障的抗HBV药物替诺福韦，在各国慢性乙型肝炎指南[11-14]中，也均为一线推荐用药(Ⅰ类推荐)。

本患者在使用抗肿瘤靶向治疗前1周，已开始口服恩替卡韦预防抗HBV治疗，但应用糖皮质激素后HBV再激活，此时治疗方案的确定很重要。根据2018美国肝病学会指南[11]建议，恩替卡韦或替诺福韦单药治疗期间，如发生病毒学突破，可换用另一种高耐药屏障的单药继续治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物继续治疗。若非首选拉米夫定，治疗期间发生病毒学突破，可换用或加用替诺福韦；若非首选阿德福韦，治疗期间发生病毒学突破，可换用或加用恩替卡韦或替诺福韦。因此，本例患者给予加用替诺福韦，二联抗HBV治疗。且鼓励在使用核苷(酸)类似物后第15天评估HBV-DNA水平的降低程度，若降低<2 log，则提示预后不良[15]。

2.2 肝衰竭的原因及治疗 患者第2次肝损害发生于拟行第2次免疫治疗时，入院复查提示肝功能恢复较好，ALT降至正常，提示前期治疗免疫相关肝脏毒性疗效尚可，按激素减量原则，甲泼尼龙片逐渐减量至20 mg qd。同时乙肝病毒检查提示HBV再激活，给予加强抗病毒治疗。2 d后患者突发肝性脑病症状，肝酶也急剧升高，ALT升至正常上限值9倍多，AST升至正常上限值27倍多。

回顾病史，患者肝癌，靶向及ICIs抗肿瘤治疗后，既往乙肝病史，近期伴HBV再激活，短时间内出现肝脏功能严重损伤，伴黄疸、凝血功能异常、肝性脑病表现、肝肾综合征、腹水等多种临床表现，符合慢加亚急性肝衰竭的诊断标准。

分析患者肝衰竭的可能原因：①随着糖皮质激素的减量，机体免疫功能逐渐恢复，免疫细胞识别攻击HBV感染肝细胞，使肝细胞坏死，出现炎症反应，导致肝酶升高和/或黄疸，进而发展为肝衰竭。②随着糖皮质激素的减量，ICIs的免疫作用继续发挥作用，在攻击肿瘤细胞的同时，也攻击正常肝脏细胞，释放出更多的坏死因子，进一步加重肝坏死。③影像学及肿瘤标志物检查提示病灶较前增大，虽不除外假性进展可能，但也不除外因疾病进展，引起肝功能进一步恶化。

肝衰竭的药物治疗主要分为对因治疗、对症治疗以及并发症治疗[16]。对症治疗指保肝药物治疗，并发症治疗包括酸化肠道、补充支链氨基酸降血氨治疗、纠正低蛋白血症、利尿治疗腹水等，对因治疗除了抗HBV治疗，考虑本患者免疫抑制剂减量后，免疫功能上调发生免疫相关性肝炎可能，单纯抗HBV及对症治疗无法有效缓解患者病情。目前对于糖皮质激素在肝衰竭的治疗中尚存在争议，但对于免疫系统导致的肝衰竭，普遍认为激素的应用可以改善患者预后[17]。且糖皮质激素联合抗病毒治疗，可以显著改善乙型肝炎病毒相关性肝衰竭的酶学指标及临床症状[18-19]。综合考虑后，本患者根据ICIs相关毒性指南使用了甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg qd，使用激素后患者肝功能明显好转，乏力、精神萎靡、食欲等有所好转。

3 总结

该患者为原发性肝细胞癌ICIs治疗后出现ICIs相关肝脏毒性，糖皮质激素治疗后发生HBV再激活，在预防给予恩替卡韦抗病毒治疗的前提下，加用富马酸替诺福韦二吡夫酯片加强抗HBV治疗。之后患者肝功能急剧恶化，出现慢加亚急性肝衰竭，再次给予糖皮质激素治疗，患者肝功能明显好转。

临床药师全程参与治疗及监护，此次回顾整个病例，有几点思考：恶性肿瘤，尤其是肝癌合并HBV携带患者，即使在预防抗HBV治疗情况下，若患者行化疗或免疫抑制剂治疗后，应及时复查评估抗HBV治疗效果，开始可每月监测1次。对于合并HBV再激活高风险因素的患者，应持续应用抗HBV治疗到化疗或免疫抑制剂治疗后6～12个月。另外，对于怀疑免疫系统相关性的肝衰竭，可以仔细评估并考虑使用激素治疗，但治疗过程中需密切监护患者病情变化，以防感染等并发症的发生。且临床药师须培养药学与临床相结合的独立思维的能力，以药物疗效及安全性为出发点，密切关注用药细节，及时积极查阅文献，帮助临床解决问题，保证用药的安全、有效、经济。